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    慢性乙型肝炎是一種嚴(yán)重危害患者生命健康的傳染病，其流行范圍之廣，發(fā)病率之高，傳染性之強(qiáng)，危害性之大，患病人數(shù)之多，是其它傳染病所不能比擬的。那么慢性乙型肝炎是如何感染?該患者的家屬與親友如何預(yù)防?HBV慢性感染隱匿，一般無(wú)明顯的癥狀，但發(fā)病時(shí)表現(xiàn)往往因人而異，為了不耽誤治療的最佳時(shí)機(jī)，什么樣的患者需要治療?該怎樣治療?治療的效果又怎么樣呢?尋醫(yī)問(wèn)藥專家訪談，特邀深圳中醫(yī)院肝病專科童光東主任為廣大網(wǎng)友一一詳盡解答。
    乙型肝炎是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血液、母嬰及性接觸傳播。
    1、主持人：慢性HBV(即乙型肝炎)患者是如何感染的?該疾病的自然史如何?
    童光東專家：慢性乙肝病毒感染在全世界流行，約占世界人口的5%，但是地區(qū)差異明顯。美國(guó)和西歐的感染率較低，只有0.1%-2.0%，地中海國(guó)家和日本為2.0-8.0%，東南亞和南撒哈拉地區(qū)感染率最高，為8.0-20.0%。2006年我國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例以上。
    HBV屬于血源傳播性疾病，主要經(jīng)血液(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播。HBV屬嗜肝DNA病毒科，基因組長(zhǎng)約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA ( cccDNA) ，然后再以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，作為前基因組RNA 和編碼HBV 的各種抗原。
    HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產(chǎn)期(妊娠28周至產(chǎn)后一周)和新生兒、嬰兒時(shí)期(0-1歲)感染HBV者中，約90%發(fā)展為慢性感染，而1-5歲感染的，約30% 。5歲以后感染者僅有5%-10% 發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)階段，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期。但并不是所有感染HBV者都經(jīng)過(guò)以上4個(gè)階段。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐受期，然后進(jìn)入免疫清除期;青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，可直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90-95%)，少數(shù)(約5 %-10 %)發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎。慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)，肝硬化的累積發(fā)生率則與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)。非肝硬化的患者較少發(fā)生肝細(xì)胞癌，肝硬化患者中肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為3%-6 %。
    2、主持人：慢性乙型肝炎患者家庭及親友應(yīng)如何注意傳染問(wèn)題?
    童光東專家：乙型肝炎是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血液、母嬰及性接觸傳播。乙型肝炎病毒不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，在日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸中，例如握手、擁抱、共同用餐等無(wú)血液暴露的接觸，一般均不會(huì)傳染乙肝病毒，因此慢性乙肝患者家庭成員及親友在日常生活的接觸是不會(huì)感染的，建議患者家庭成員及親友要及時(shí)注射乙型肝炎疫苗，如果產(chǎn)生了保護(hù)性抗體，以后日常生活一般是不會(huì)感染發(fā)病毒發(fā)生乙肝。
    3、主持人：如何預(yù)防母嬰傳播?
    童光東專家：首先我們要了解什么是HBV母嬰傳播，也就是HBsAg陽(yáng)性孕婦將HBV傳給子代，主要發(fā)生在分娩過(guò)程中和分娩后，而垂直傳播(分娩前的宮內(nèi)感染)感染率小于3%，而且多見于HBeAg陽(yáng)性孕婦。孕婦體內(nèi)高水平HBV是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素，降低病毒量則可以減少母嬰傳播。
    究竟怎么做才能預(yù)防母嬰傳播呢?2013年最新乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南指出：HBeAg陰性的感染孕婦，其新生兒如果經(jīng)過(guò)正規(guī)預(yù)防，無(wú)需要使用抗病毒治療以預(yù)防母嬰傳播，HBeAg陽(yáng)性孕婦是否需要抗病毒治療以降低母嬰傳播，尚無(wú)定論。但是對(duì)孕婦來(lái)說(shuō)，防止乙肝病毒傳染給寶寶是十分重要的，所以對(duì)高病毒載量的HBeAg陽(yáng)性孕婦(HBVDNA≥107 IU/ml)，我仍建議：在妊娠20周左右開始抗病毒治療，如果延遲至28周以后，可能在圍產(chǎn)期不能有效的抑制病毒(小于104 IU/ml)，使用藥物目前推薦B類的替比夫定，與替諾福韋。需要注意的是，接種乙型肝炎疫苗是最有效地預(yù)防HBV感染的措施。孕婦HBsAg陽(yáng)性，新生兒出生12小時(shí)內(nèi)，肌肉注射1針HBIG(高效價(jià)免疫球蛋白，劑量：最好200U，1個(gè)月時(shí)再注射1針加強(qiáng));同時(shí)按0、1、6個(gè)月3針方案接種乙型肝炎疫苗，劑量最好成人量。目前對(duì)新生兒接種的檢驗(yàn)顯示，注射疫苗獲得的表面抗體至少可保護(hù)22年。新生兒正規(guī)預(yù)防后，不管孕婦HBeAg陰性還是陽(yáng)性，均可行母乳喂養(yǎng)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)分娩并不能降低HBV的母嬰傳播率。使用抗病毒藥物且哺乳時(shí)，對(duì)嬰兒有何影響，目前尚未臨床數(shù)據(jù)說(shuō)明。抗病毒藥物可在分娩1月后可停藥。
    慢性乙型肝炎患者只要有治療的適應(yīng)證，就需要抗病毒治療。
    4、主持人：慢性乙型肝炎患者主要臨床表現(xiàn)是什么?在日常生活中應(yīng)注意哪些方面?
    童光東專家：慢性乙型肝炎臨床癥狀主要包括：乏力，食欲不振、厭油、惡心、腹脹、以及肝區(qū)不適等等，個(gè)別患者還會(huì)有頭昏、失眠、急躁易怒、腰腿酸軟、周身不適、牙齦出血等癥狀。在日常生活中要保持樂觀的心態(tài)，注意平時(shí)的飲食起居，不要過(guò)度勞累，要執(zhí)行健康規(guī)律的作息，遠(yuǎn)離不良的生活方式，少熬夜，少食油炸煎烤辛辣食品，不要食用羊肉、狗肉等溫燥肉類，尤其注意戒酒，因?yàn)榫凭粌H損傷肝臟而且或?qū)е虏《緩?fù)制增加。由于該病病情變化較隱匿，慘痛的經(jīng)驗(yàn)告誡我們，6個(gè)月至1年定期檢查乙肝兩對(duì)半、病毒定量、肝功能、甲胎蛋白、B超，往往比尋訪名醫(yī)，用藥治療更重要。
    5、主持人：哪些患者需要抗病毒治療?如何選擇抗病毒藥物?
    童光東專家：抗病毒治療是慢性乙型肝炎患者治療的關(guān)鍵，只要有治療的適應(yīng)證，并且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。乙肝患者抗病毒的適應(yīng)癥主要包括：(1)、HBeAg 陽(yáng)性者，HBVDNA≥105拷貝/mI;HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104拷貝/mL;(2)、ALT≥2 ULN;如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10 ULN，血清總膽紅素應(yīng)< 2 ULN;(3)、AI T <2ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。對(duì)持續(xù)HBV DNA 陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：(1)、對(duì)ALT大于正常值且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療。(2)、對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者(>40歲)，應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢;如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。(3)、動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療。如果確診為乙肝肝硬化患者，其中e抗原陽(yáng)性患者，乙肝病毒≥104 拷貝/ml，e抗原陰性患者，乙肝病毒≥103 拷貝/ml，就應(yīng)該馬上開始抗病毒治療。如果為失代償期乙肝肝硬化患者，如果檢測(cè)出HBV-DNA，就要及時(shí)應(yīng)用核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療。
    目前抗病毒藥物主要有兩大類，干擾素和核苷類似物。但是如何選擇藥物，必須個(gè)體化選擇治療。要根據(jù)患者的具體病情，是診斷慢性肝炎還是肝硬化，既往治療的經(jīng)歷，以及病人的經(jīng)濟(jì)承受能力、生育要求等等，在患者充分知情同意的情況下，選擇最合適的治療方案。需由?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行，對(duì)核苷類藥物治療的患者不宜隨意停藥。
    6、主持人：HBsAg可以消除嗎?HBsAg消除是否意味著乙肝治愈?
    童光東專家：HBsAg是可以消除的。但是，目前發(fā)現(xiàn)只有不足1%的人能夠自發(fā)的出現(xiàn)HBsAg清除，口服核苷類似藥物誘發(fā)的HBsAg清除率與自發(fā)清除率相似。最近美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表文章指出干擾素可以清除患者體內(nèi)cccDNA，但需要使用大大超過(guò)患者耐受的劑量才能發(fā)揮更有效的作用。目前臨床使用的長(zhǎng)效干擾素認(rèn)為是通過(guò)誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，有效清除感染的肝細(xì)胞，獲得較高的HBsAg清除率。
    HBsAg清除或HBsAg血清轉(zhuǎn)換是慢性乙型肝炎治療的理想目標(biāo)，一般認(rèn)為接近“臨床治愈”，且在正常的情況下患者是不會(huì)復(fù)發(fā)的。但是這些接近治愈的患者仍需要注意：在使用免疫抑制劑如類固醇，化療藥物，或?qū)е聶C(jī)體免疫變化與下降情況下，有可能復(fù)發(fā)。也就是說(shuō)HBsAg清除并不意味著肝臟cccDNA完全清除。另外，患者獲得HBsAg清除后，其臨床結(jié)局往往與年齡、疾病狀態(tài)有關(guān)。有研究表明，年齡超過(guò)50歲以上，或有嚴(yán)重肝纖維化，甚至已肝硬化的患者，獲得HBsAg消除，仍可能發(fā)生肝癌，所以獲得HBsAg清除的患者仍需要定期檢查以及注意健康的日常生活。
    中醫(yī)藥在治療HBV中起到了顯著的作用。
    7、主持人：哪種HBV攜帶者需要治療?中醫(yī)藥治療有什么進(jìn)展?
    童光東專家：2010年慢性乙型肝炎防治指南建議HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療;但應(yīng)每3-6個(gè)月進(jìn)行生物化學(xué)、病毒學(xué)、AFP和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用干擾素或核苷(酸)類藥物治療。對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或輕度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否需要抗病毒治療。但是目前有最新的研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)于ALT處于正常范圍的慢性HBV攜帶者，相較于HBsAg陰性的人群，仍然有疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。高病毒載量和ALT基線水平高，年齡30歲以上是乙肝攜帶者肝硬化與肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則對(duì)慢乙肝攜帶者缺乏有效的干預(yù)手段。
    在我們科室承擔(dān)的國(guó)家“十一·五”科技重大專項(xiàng)“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”病毒性肝炎項(xiàng)目“慢性乙肝病毒攜帶者的證候規(guī)律及中醫(yī)藥治療方案研究”結(jié)果顯示：通過(guò)多中心大樣本隨機(jī)雙盲嚴(yán)格對(duì)照臨床試驗(yàn)，證實(shí)“補(bǔ)腎健脾”及“補(bǔ)腎清透”中藥治療可以抑制乙型肝炎病毒(HBV DNA)的復(fù)制、降低血清乙肝病毒標(biāo)志物(HBsAg、HBeAg)表達(dá)(ITT統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，有17%的治療組患者獲得HBV DNA下降大于2lgIU/ml，HBsAg下降1log約10%左右)，治療前后肝穿病檢提示治療組在炎癥與乙肝病毒標(biāo)志物皆有明顯的改善。該研究提示補(bǔ)腎中藥有較好干預(yù)HBV慢性攜帶者的作用。目前，我們承擔(dān)的國(guó)家“十二·五” 科技重大專項(xiàng)“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”病毒性肝炎項(xiàng)目“慢性乙肝病毒攜帶者的中醫(yī)綜合干預(yù)方案研究”正在實(shí)施過(guò)程中，初步研究發(fā)現(xiàn)一些患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)2年中藥治療，可以轉(zhuǎn)為非活動(dòng)的攜帶者。
    8、主持人：乙肝肝硬化如何抗病毒治療?中醫(yī)藥在抗肝纖維化中有什么療效?
    童光東專家：乙肝患者一旦發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展成肝硬化，一定要盡早規(guī)范治療，需要注意以下幾個(gè)方面。第一，治療要早，只要病毒陽(yáng)性，就要開始抗病毒治療。2010版《中國(guó)乙肝防治指南》對(duì)乙肝肝硬化治療做了明確規(guī)定：e抗原陽(yáng)性患者，乙肝病毒≥104 拷貝/ml，e抗原陰性患者，乙肝病毒≥103 拷貝/ml，就應(yīng)該馬上開始抗病毒治療，治療以延緩或降低肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生為目標(biāo)。第二，對(duì)乙肝肝硬化的抗病毒治療，目前尚無(wú)明確的停藥標(biāo)準(zhǔn)，建議長(zhǎng)期甚至是終身治療。由于肝硬化患者的肝細(xì)胞已經(jīng)遭到了嚴(yán)重的破壞，肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，纖維組織增生多，盡管抗病毒治療能在一定程度上改善肝細(xì)胞功能，減輕肝纖維化，但是，肝臟已經(jīng)很難完全恢復(fù)正常。一旦停藥后肝病復(fù)發(fā)，肝臟將不可避免地再次受到重創(chuàng)，患者將面臨肝衰竭的威脅。第三，乙肝肝硬化長(zhǎng)期治療存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)。乙肝肝硬化患者病程長(zhǎng)，用藥史復(fù)雜，可能存在預(yù)存耐藥病毒，初治患者，選用強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物，或者采取聯(lián)合治療方案，以最大限度地減少后續(xù)耐藥風(fēng)險(xiǎn)。第四， 乙肝肝硬化患者抗病毒治療過(guò)程中需要定期監(jiān)測(cè)病情的變化。不要認(rèn)為治療后，病情好轉(zhuǎn)，就不去醫(yī)院檢查，每6-12月復(fù)查一次肝功能與病毒定量，B超與甲胎球蛋白，防止病情變化，以便早期治療。
    目前化學(xué)藥物仍沒有有效抗纖維化藥物問(wèn)世。傳統(tǒng)的中藥物活血化瘀在臨床長(zhǎng)期運(yùn)用有豐富的經(jīng)驗(yàn)與驗(yàn)案，尤其是近10多年來(lái)，中醫(yī)藥(包括中成藥和中藥組分)抗肝纖維化治療方面，取得了較大進(jìn)展，眾多研究表明，中醫(yī)藥能明顯改善肝纖維化，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，例如扶正化瘀膠囊、復(fù)安絡(luò)化纖丸以及中藥有效組分等。部分藥物已在美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并顯示明顯抗纖維作用，并在美國(guó)肝病年會(huì)發(fā)表。尤其抗病毒聯(lián)合中藥抗纖維化，比單用抗病毒治療，有更明顯逆轉(zhuǎn)肝纖維化甚至肝硬化作用。
    寄語(yǔ)：慢性乙肝病毒感染在全世界流行，主要經(jīng)血液(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播，不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，臨床癥狀主要包括：乏力，食欲不振、厭油、惡心、腹脹、以及肝區(qū)不適等，抗病毒治療是慢性乙型肝炎患者治療的關(guān)鍵，只要有治療的適應(yīng)證，并且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

（責(zé)任編輯：秋彤）