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    拉米夫定抑制乙肝病毒(HBV)的療效已經(jīng)得到肯定，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天門(mén)冬氨酸-天門(mén)冬氨酸)變異和停藥后反跳。故拉米夫定應(yīng)用所導(dǎo)致的耐藥性是核苷類似物治療慢性乙型肝炎中突出的問(wèn)題，急需探索對(duì)策。目前我國(guó)對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的處理措施是哪些?國(guó)內(nèi)外對(duì)此問(wèn)題有何新的研究突破?尋醫(yī)問(wèn)藥網(wǎng)特邀上海華山醫(yī)院感染病科尹有寬教授談一談拉米夫定耐藥慢性乙肝患者的藥物選擇。
    專家說(shuō)：拉米夫定耐藥乙肝患者有可能出現(xiàn)黃疸，甚至肝衰竭。
    ——問(wèn)：慢乙肝患者治療過(guò)程中的耐藥問(wèn)題為什么如此受到關(guān)注?一旦發(fā)生耐藥有哪些危害?
    答：在核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎過(guò)程中，耐藥是一個(gè)極為重要的問(wèn)題。與未發(fā)生耐藥的患者相比，耐藥不僅可導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展，并可增加發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)加大后續(xù)治療的難度，增加長(zhǎng)期治療的醫(yī)療成本。自1998年拉米夫定在我國(guó)上市后，至今已有200余萬(wàn)慢性乙型肝炎患者接受過(guò)NAs治療。目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的核苷(酸)類藥物基本可以分為兩類，高耐藥基因屏障藥物：恩替卡韋和替諾福韋酯(即將上市)，低耐藥基因屏障藥物：拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定，其中拉米夫定是耐藥發(fā)生率最高的一個(gè)藥物，治療5年的耐藥率高達(dá)70%。一旦由拉米夫定誘發(fā)的乙肝病毒基因變異耐藥，會(huì)引起HBV DNA反彈，繼而引起肝生化學(xué)反跳，轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至出現(xiàn)黃疸，部分患者出現(xiàn)肝衰竭?？烧T導(dǎo)替比夫定耐藥，影響替比夫定等抗病毒藥物的使用。
    ——問(wèn)：如何判斷乙肝患者出現(xiàn)拉米夫定耐藥反應(yīng)，其主要表現(xiàn)有哪些?
    答：耐藥患者最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)通常是病毒學(xué)突破，表現(xiàn)為持續(xù)治療中血清HBV DNA水平較治療中最低點(diǎn)上升1lgIU/ml(即HBV DNA上升10¹IU/ml)，并在間隔1個(gè)月以上的第2次檢測(cè)證實(shí)，臨床應(yīng)考慮耐藥可能。發(fā)生病毒學(xué)突破后，90%以上的患者可出現(xiàn)生化學(xué)的突破，也就是肝功能檢測(cè)中的轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)升高。如不及時(shí)挽救治療，可發(fā)生HBV DNA繼續(xù)上升和肝炎發(fā)作，也可能出現(xiàn)肝臟功能失代償、肝衰竭，甚至死亡。并非所有的病毒學(xué)突破都是由耐藥引起，患者依從性也是需要考慮的一個(gè)很重要的因素，據(jù)調(diào)查，40%的耐藥患者與其依從性差有關(guān)。對(duì)于出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者，有條件的話通常會(huì)做耐藥基因型檢測(cè)，一旦檢測(cè)到耐藥相關(guān)基因位點(diǎn)則可確診。
    ——問(wèn)：當(dāng)患者出現(xiàn)拉米夫定耐藥現(xiàn)象后，繼續(xù)使用拉米夫定是否安全?繼續(xù)使用拉米夫定治療意義有多大?
    答：拉米夫定耐藥患者的處理方案或治療觀念隨著時(shí)代的變遷、藥物的發(fā)展而不斷演變，早期患者出現(xiàn)拉米夫定耐藥后采取停藥的處理辦法，結(jié)果部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的停藥后HBV DNA和轉(zhuǎn)氨酶反跳，可能的原因在于一旦停藥后,耐藥病毒株相對(duì)復(fù)制活性有所減弱，野生病毒株大量復(fù)制從而引起停藥后反跳，轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)升高,甚至出現(xiàn)肝炎發(fā)作、肝功能失代償，所以直接停用抗病毒藥物存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。拉米夫定對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者雖然仍有部分療效，但繼續(xù)單藥使用拉米夫定治療，無(wú)法很好的控制乙肝病毒的復(fù)制，從而導(dǎo)致病情加重。
    專家說(shuō)：拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療，抑制病毒快、耐藥發(fā)生較少。
    ——問(wèn)：目前許多研究顯示阿德福韋酯可代替拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療，它的臨床療效怎么樣?
    答：阿德福韋酯剛上市時(shí)，對(duì)拉米夫定治療失敗者，一度采用直接換用阿德福韋酯治療，臨床療效不滿意，之后一段時(shí)間采取了拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療3個(gè)月后，再以阿德福韋酯單藥治療，部分患者有效，但許多患者治療失敗，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯單藥序貫治療，發(fā)生了多重耐藥的問(wèn)題，臨床HBVDNA反彈，ALT反跳，許多病人不得不重新住院治療，甚至發(fā)生肝衰竭，有的患者發(fā)生了死亡的慘痛教訓(xùn)。低基因屏障抗病毒藥物的單藥序貫治療，存在交叉耐藥位點(diǎn)，導(dǎo)致了對(duì)核苷(酸)類似物的多藥耐藥。rtA181V/T可見(jiàn)于40%阿德福韋酯治療失敗者，5%拉米夫定失敗者。rtA181V/T變異導(dǎo)致抗病毒治療敏感性降低，再治療失敗率上升，拉米夫定敏感性下降近10倍，阿德福韋酯敏感性下降1—8倍，替比夫定敏感性下降3-5倍，替諾福韋敏感性下降2—3倍，僅恩替卡韋敏感性沒(méi)有受到影響， rtA181V/T已經(jīng)成為L(zhǎng)型核苷類藥物(拉米夫定和替比夫定)和阿德福韋酯耐藥的共同通路，因而不建議拉米夫定序貫阿德福韋酯治療。
    ——問(wèn)：對(duì)于拉米夫定耐藥患者的處理措施具體有哪幾方面?
    答：目前國(guó)內(nèi)外慢乙肝治療指南對(duì)于耐藥患者的處理意見(jiàn)基本一致，2010年我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》中提到對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯或替諾福韋酯(即將上市)聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床療效較好。對(duì)于核苷(酸)類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用聚乙二醇干擾素或普通干擾素聯(lián)合治療。
    ——問(wèn)：拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者可否繼續(xù)服用拉米夫定并聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療?
    答：在我國(guó)目前的現(xiàn)實(shí)情況下，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案還是現(xiàn)實(shí)可行的。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，經(jīng)拉米夫定治療后出現(xiàn)YMDD變異的慢性乙肝患者，分為阿德福韋酯單藥治療、阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定12周后單用阿德福韋酯治療、阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療和恩替卡韋1mg/d治療，結(jié)果顯示，治療144周時(shí)，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定聯(lián)合治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于其他治療組。在拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療的過(guò)程中有兩點(diǎn)需要注意，a、拉米夫定與阿德福韋酯之間還是存在交叉耐藥位點(diǎn)rtA181V/T，因此雖然挽救治療可較好地抑制耐藥株的復(fù)制。但也有增加多藥耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。b、阿德福韋酯的長(zhǎng)期使用過(guò)程中需要注意腎臟安全性和骨代謝問(wèn)題，臨床上已發(fā)現(xiàn)多例嚴(yán)重的近端腎小管功能異常引起的范科尼綜合征，因此治療過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)腎臟相關(guān)指標(biāo)。
    專家說(shuō)：拉米夫定聯(lián)合恩替卡韋聯(lián)合治療可能后續(xù)耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高。
    ——問(wèn)：阿德福韋聯(lián)合拉米夫定與恩替卡韋治療耐藥性慢性乙肝療效比較哪種效果更好?
    答：對(duì)于拉米夫定耐藥患者，我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》建議加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，2012年亞太指南和2013年我國(guó)耐藥專家共識(shí)將換用恩替卡韋1.0mg/d也作為可以考慮的治療方案之一，但不作為優(yōu)先選擇方案。臨床研究顯示一旦出現(xiàn)拉米夫定耐藥后，換用恩替卡韋治療相比較于聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案，后續(xù)耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高。對(duì)于拉米夫定經(jīng)治但未出現(xiàn)YMDD耐藥變異的患者而言，日本的多個(gè)研究以及歐洲的VIRGIL研究都顯示早期換用恩替卡韋效果良好。
    ——問(wèn)：目前國(guó)內(nèi)外對(duì)拉米夫定耐藥現(xiàn)象研究有哪些新的突破?
    答：一目前國(guó)際上對(duì)于耐藥通路、交叉耐藥位點(diǎn)的研究越來(lái)越深入透徹，不同核苷(酸)類藥物可能有相同的耐藥模式(通路)，相互之間存在交叉耐藥。目前國(guó)內(nèi)符合要求通過(guò)審批上市的傳統(tǒng)意義上沒(méi)有交叉耐藥位點(diǎn)的抗病毒藥物也就是阿德福韋酯，國(guó)外已上市的替諾福韋對(duì)于拉米夫定耐藥的病人也具有良好的療效。二、近年的研究顯示耐藥與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，并可增加發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)。拉米夫定早期的研究顯示拉米夫定耐藥患者的疾病進(jìn)展比例顯著高于未發(fā)生耐藥的患者。日本一項(xiàng)新近的研究發(fā)現(xiàn)，C基因型慢乙肝患者rtM204I突變比rtM204V突變更能成為HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。三、耐藥管理的理念在不斷演變，從早期關(guān)注耐藥處理到現(xiàn)在越來(lái)越重視預(yù)防耐藥。預(yù)防耐藥的理念包括：a、對(duì)于既往未接受過(guò)核苷(酸)類藥物治療的初治患者，國(guó)內(nèi)外指南均推薦優(yōu)先選擇強(qiáng)效、低耐藥的核苷(酸)類藥物;b、避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療; c、嚴(yán)格掌握抗病毒治療適應(yīng)證，避免不必要的治療：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者(如ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期)，特別是當(dāng)這些患者<30歲時(shí)，不宜開(kāi)始抗病毒治療，尤其是不宜使用核苷(酸)類藥物治療;d、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療;f、優(yōu)化治療：按照核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，定期檢查HBV DNA和肝功能,如24周HBV DNA仍≥103拷貝/ml，即加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，達(dá)到優(yōu)化治療的目的。拉米夫定24周應(yīng)答不佳加用阿德福韋酯治療至48周82.9%患者可獲HBV DNA陰轉(zhuǎn)。
    專家提示：在核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎過(guò)程中，耐藥是一個(gè)極為重要的問(wèn)題。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》建議加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。

（責(zé)任編輯：秋彤）