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　　歐洲藥品管理局（EMA）藥物警式工作組（PhVWP）發(fā)布的藥物警戒評(píng)估報(bào)告中稱，在接受多奈哌齊（donepezil）治療且同時(shí)合并或不合并使用抗精神病藥物的患者中，曾報(bào)告有神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）病例；如患者發(fā)生提示NMS的癥狀或體征，或表現(xiàn)無(wú)法解釋的高熱而無(wú)其他NMS的臨床表現(xiàn)，應(yīng)停用多奈哌齊。
　　多奈哌齊用于治療阿爾茨海默病，是乙酰膽堿酯酶的一種特異性、可逆的抑制劑，目前認(rèn)為它通過(guò)加強(qiáng)乙酰膽堿介導(dǎo)的突觸傳遞產(chǎn)生作用。自1997年以來(lái)，估計(jì)全球?qū)υ撍幙偟谋┞读考s為1800萬(wàn)患者年。
　　PhVWP了解到與多奈哌齊相關(guān)的5-羥色胺綜合征（SS）的安全性問(wèn)題，并同意評(píng)估這一信號(hào)。PhVWP還擴(kuò)大了評(píng)估的范圍，將神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）也納入其中，這是因?yàn)樵贜MS的診斷中除肌肉強(qiáng)直和體溫過(guò)高等癥狀之外，也可能包含SS的癥狀。
　　PhVWP對(duì)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和自發(fā)報(bào)告的數(shù)據(jù)（來(lái)自最初上市許可證持有人和歐盟的EudraVigilance不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)）進(jìn)行了評(píng)估。另外，還回顧了英國(guó)藥品管理部門(mén)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)。
　　在對(duì)所有來(lái)自臨床前研究、臨床試驗(yàn)和自發(fā)報(bào)告的證據(jù)進(jìn)行回顧后，PhVWP認(rèn)為支持多奈哌齊與SS之間存在關(guān)聯(lián)性的證據(jù)不強(qiáng)。臨床試驗(yàn)中無(wú)SS病例報(bào)告，并且關(guān)于SS的自發(fā)病例報(bào)告也非常少。市場(chǎng)許可證持有人報(bào)告的所有4例病例中均有合并可疑藥物（帕羅西汀、舍曲林或曲唑酮）。
　　市場(chǎng)許可證持有人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中有3個(gè)NMS病例，而其自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中的NMS（67個(gè)）病例大大超過(guò)SS病例（4個(gè)）。PhVWP認(rèn)為無(wú)論是在單用還是與其他藥物（通常為抗精神病藥物）合并使用的情況下，都提示NMS的發(fā)生與多奈哌齊之間具有因果關(guān)系的證據(jù)。提示因果關(guān)系的因素包括，42個(gè)病例中停藥反應(yīng)陽(yáng)性和1個(gè)病例中再用藥反應(yīng)陽(yáng)性。除此之外，一些病例中臨床事件的發(fā)生與用藥之間存在時(shí)間關(guān)聯(lián)，并且至少有5個(gè)病例，NMS發(fā)生于劑量增加之后。對(duì)英國(guó)管理部門(mén)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)和EudraVigilance數(shù)據(jù)中的數(shù)據(jù)以及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表的病例數(shù)據(jù)回顧支持PhVWP的觀點(diǎn)。
　　另外，PhVWP認(rèn)為該風(fēng)險(xiǎn)存在有可能的生物學(xué)機(jī)制——NMS的神經(jīng)病生理學(xué)與運(yùn)動(dòng)皮層和基底神經(jīng)節(jié)之間的皮層-皮層下神經(jīng)回路調(diào)控失常相關(guān)，認(rèn)為與調(diào)控膽堿能通路相關(guān)的紋狀體D2受體阻滯是最可能的神經(jīng)化學(xué)因素，因此，在多巴胺能系統(tǒng)受損的情況下，膽堿能功能增強(qiáng)可能促使NMS樣綜合征發(fā)生。
　　基于所有評(píng)估的信息，PhVWP認(rèn)為有必要修改在歐盟通過(guò)授權(quán)的所有含多奈哌齊藥品的產(chǎn)品特征摘要（SmPC）和包裝說(shuō)明書(shū)（PL）。
　　在SmPC 章節(jié)4.8（不良反應(yīng)）部分的神經(jīng)系統(tǒng)異常下將NMS作為一種不良反應(yīng)。
　　在SmPC章節(jié)4.4（警告和注意事項(xiàng)）下納入以下信息：
　　● NMS是一種可能危及生命的疾病，特征為高熱、肌肉強(qiáng)直、自主神經(jīng)失調(diào)、意識(shí)改變和血清肌酸磷酸激酶水平升高；其他體征可能包括肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎衰竭；
　　● 報(bào)告的與多奈哌齊相關(guān)的NMS病例非常罕見(jiàn)，尤其是在同時(shí)接受抗精神病藥物治療的患者中；
　　● 在PL中嚴(yán)重不良反應(yīng)下納入：如患者發(fā)生提示NMS體征和癥狀的無(wú)法解釋的高熱而無(wú)其他NMS臨床表現(xiàn)，應(yīng)停用多奈哌齊；
　　● 如患者發(fā)生發(fā)熱，并伴有肌肉強(qiáng)直、多汗或意識(shí)水平降低（一種被稱為“神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征”的疾病），應(yīng)立即告知醫(yī)生，因?yàn)榭赡苄枰o急治療。（EMA網(wǎng)站）

（責(zé)任編輯：秋彤）