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□ 張  杰  趙德恒

　　布洛芬（Ibuprofen）是環(huán)氧化酶抑制劑，為非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs），具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用。該品種由英國(guó)Boots公司研制，并于1969年首次在英國(guó)上市。上市后的幾十年中，臨床主要使用的為其口服和局部給藥劑型，直至2009年6月11日，該品種靜脈給藥的注射劑型（Cumberland Pharmaceuticals公司研制）才由美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。
　　布洛芬注射液用于不能口服給藥的患者及需要靜脈輸液的患者。其適應(yīng)證為作為阿片類止痛藥物的附加用藥，緩解中至重度疼痛和治療成人發(fā)熱。
　　目前國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)將布洛芬注射液按化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.3申報(bào)臨床，并開始設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。為了進(jìn)一步規(guī)范臨床試驗(yàn)，統(tǒng)一技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我們?cè)谡{(diào)研國(guó)外臨床研究文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，經(jīng)與部分鎮(zhèn)痛和呼吸領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行溝通討論后，形成布洛芬注射液臨床試驗(yàn)的考慮要點(diǎn)，供研究者參考。
　　布洛芬注射液作為按3.3類申報(bào)的新藥，研究的目的為考察藥物對(duì)我國(guó)患者的安全性、有效性，以及與國(guó)外研究結(jié)果的差異，因此，應(yīng)在現(xiàn)有全球研究的基礎(chǔ)上，采用科學(xué)、合理的研究設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)其進(jìn)行研究。
　　本品的臨床優(yōu)勢(shì)為適用于不能口服給藥及需要靜脈輸液的患者的鎮(zhèn)痛以及退熱。
　　1.關(guān)于鎮(zhèn)痛的適應(yīng)證
　　鎮(zhèn)痛目標(biāo)人群  術(shù)后中、重度疼痛需要使用嗎啡鎮(zhèn)痛，并預(yù)計(jì)術(shù)后住院時(shí)間超過24小時(shí)， 同時(shí)接受靜脈輸注藥物的患者。對(duì)于年齡大于60歲的患者，需考慮嗎啡的蓄積問題。
　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)  必須進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。對(duì)照藥應(yīng)選擇安慰劑。
　　試驗(yàn)組和對(duì)照組均在嗎啡作為基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用的情況下，加用本品或安慰劑。
　　給藥劑量和時(shí)間  試驗(yàn)組需包含400mg和800mg兩個(gè)劑量的研究。
　　一般情況下，在手術(shù)即將結(jié)束前或手術(shù)剛結(jié)束后可首次給予布洛芬注射劑，根據(jù)患者情況，每6小時(shí)靜脈給予400mg或800mg，輸注時(shí)間不少于30分鐘。
　　通常情況下需給藥2～3天，然后根據(jù)需要可延續(xù)3天。
　　對(duì)于基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥嗎啡，患者可通過自控鎮(zhèn)痛泵（PCA）注射，直到不再需要。
　　療效指標(biāo)  主要療效指標(biāo)：首個(gè)24小時(shí)內(nèi)嗎啡用量的減少，包括減少的量以及減少的百分率。
　　次要療效指標(biāo)： 疼痛程度的改善，包括休息和活動(dòng)時(shí)的疼痛；阿片相關(guān)樣副作用的減少等。
　　疼痛強(qiáng)度可分別在第一次給藥時(shí)、首次給藥后1小時(shí)、首次給藥后3小時(shí)、首次給藥后6小時(shí)測(cè)定，然后每日定時(shí)測(cè)定一次直至第5日。
　　樣本量  臨床試驗(yàn)的樣本量在滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的同時(shí)，還應(yīng)兼顧安全性評(píng)價(jià)的需求。
　　2.關(guān)于發(fā)熱的適應(yīng)證
　　發(fā)熱目標(biāo)人群  伴有發(fā)熱癥狀的住院患者，腋下體溫≥38.5℃。
　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)  必須進(jìn)行隨機(jī)、盲法平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)。
　　給藥劑量和時(shí)間  建議臨床試驗(yàn)包含100mg、200mg、400mg三個(gè)劑量的研究。
　　靜脈首先給予400mg，之后根據(jù)病情每隔4小時(shí)給予100mg～200mg或400mg，輸注時(shí)間不少于30分鐘。24小時(shí)內(nèi)不超過6次。
　　療效指標(biāo)  主要療效指標(biāo)：首次注射4小時(shí)后，400mg布洛芬組達(dá)到腋下體溫<38.5℃的患者百分率。
　　次要療效指標(biāo)：首次400mg注射4小時(shí)后，給予200mg或100mg布洛芬組達(dá)到或維持體溫<38.5℃的患者百分率；在0～24小時(shí)內(nèi)的不同劑量的布洛芬注射液與體溫曲線AUC-T。
　　推薦觀察體溫的時(shí)間點(diǎn)：基線時(shí)體溫，0～4小時(shí)內(nèi)每0.5小時(shí)的體溫，4～24小時(shí)每2小時(shí)的體溫。
　　另外還要注意的是，本品在18歲以下的青少年、兒童的安全性以及有效性尚未建立，故入選人群必須在18歲以上。
　　臨床試驗(yàn)中，嚴(yán)密觀察布洛芬口服制劑已暴露的風(fēng)險(xiǎn)，如嚴(yán)重心血管與胃腸道風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)以及本品對(duì)肝、腎功能的影響等。尤其要關(guān)注用于術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)可能發(fā)生的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，并制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。
　　用于退熱研究時(shí)，體溫測(cè)量是重要的量化指標(biāo)，需嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，減少誤差；在研究中事先設(shè)計(jì)好補(bǔ)救治療，如擬應(yīng)用的退熱藥物和其他措施。
　　（作者單位：國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品審評(píng)中心）

（責(zé)任編輯：秋彤）