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□ 謝松梅 王水強(qiáng) 王  濤

　　血栓性疾病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，根據(jù)血栓形成部位、條件與性質(zhì)，其主要分為動(dòng)脈血栓與靜脈血栓。動(dòng)脈血栓形成從動(dòng)脈血管壁動(dòng)脈粥樣硬化病變與血小板激活開始，其導(dǎo)致的嚴(yán)重臨床疾病主要為急性心肌梗死、腦卒中；靜脈血栓由靜脈血管中多種原因誘發(fā)形成，可導(dǎo)致靜脈血栓栓塞（VTE），其主要臨床表現(xiàn)為深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。VTE是繼急性冠脈綜合征與腦卒中之后的第三大心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%。在歐盟6國(guó)，每年癥狀性VTE的發(fā)生總數(shù)約為100萬例，死亡病例數(shù)超過因艾滋病、乳腺癌、前列腺癌以及交通事故死亡人數(shù)的總和；美國(guó)該病死亡病例則超過29.6萬/年，而致死性PE在死亡前的確診率不到50%。國(guó)際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。
　　大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，抗凝治療可阻止血栓的蔓延和復(fù)發(fā)，并進(jìn)一步降低卒中、PE等的發(fā)生率和死亡率。因此，抗凝治療已成為目前臨床預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的核心和基礎(chǔ)，而抗凝藥物的研發(fā)也始終是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。
　　藥物研發(fā)持續(xù)前行
　　自20世紀(jì)30年代首個(gè)抗凝藥物肝素(UFH)面世以來，抗凝藥物的研發(fā)就始終沒有中斷。傳統(tǒng)的抗凝藥物包括肝素、低分子肝素(LMWH)和華法林(warfarin)，其預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的效果已被眾多的臨床試驗(yàn)所證實(shí)，因而也成為目前臨床廣泛使用的抗凝藥物。然而，這些藥物具有一些明顯的缺點(diǎn)，如：藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)存在不可預(yù)測(cè)性，易導(dǎo)致出血；需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)以調(diào)整劑量(如肝素、華法林)；肝素還存在誘發(fā)血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)；非胃腸道給藥(如肝素、低分子肝素)不方便應(yīng)用等。因此，臨床需要可口服給藥、不受食物藥物影響、劑量固定、不需要監(jiān)測(cè)又安全有效的新型口服抗凝藥物可供選擇?；诖耍壳白饔糜谀?jí)聯(lián)效應(yīng)中不同凝血因子的新型抗凝藥物的研發(fā)層出不窮。
　　正在研發(fā)或已經(jīng)上市的新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑(DTI)、Xa因子(FXa)抑制劑、IX因子抑制劑、組織因子抑制劑以及新型維生素K拮抗劑。其中，直接凝血酶抑制劑和選擇性Xa因子抑制劑是最具代表性的抗凝新藥。
　　直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑的代表藥物有：水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、美拉加群（因肝毒性已在國(guó)外撤市）、達(dá)比加群酯。選擇性Xa因子抑制劑的代表藥物有：磺達(dá)肝癸鈉、生物素化依達(dá)肝素、利伐沙班、阿哌沙班。前2個(gè)為間接Xa因子抑制劑，后2個(gè)為直接Xa因子抑制劑。以下對(duì)上述藥物進(jìn)行具體分析。
　　1.抗凝藥物作用靶點(diǎn)的變遷
　　從抗凝藥物的研發(fā)歷史來看，其經(jīng)歷了作用于凝血級(jí)聯(lián)效應(yīng)中多靶點(diǎn)的傳統(tǒng)抗凝藥物（肝素、低分子肝素、華法林）的應(yīng)用到作用于特異、專一靶點(diǎn)的新型抗凝藥物的研發(fā)和上市。
　　血液凝固的過程是一個(gè)級(jí)聯(lián)式的放大效應(yīng)，理論上來講，凝血“瀑布”中相關(guān)活化凝血因子均可作為凝血靶點(diǎn)。但是，新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，如：Xa因子和Ⅱa因子（內(nèi)源性和外源性凝血途徑的共同通路），在保證抗凝療效的同時(shí)，可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。
　　2.新型口服抗凝藥的特點(diǎn)比較
　　凝血酶的形成是凝血過程的中心環(huán)節(jié)，直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶的活化位點(diǎn)結(jié)合，抑制凝血酶，從而抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。直接凝血酶抑制劑很少與血漿中的其他蛋白結(jié)合，抗凝效果可預(yù)測(cè)。
　　Xa因子在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中占據(jù)共同途徑的起始位置，選擇性FXa抑制劑可選擇性抑制位于凝血系統(tǒng)上游的凝血因子，不影響體內(nèi)現(xiàn)有凝血酶水平，對(duì)基本的凝血過程影響較小，可減少出血風(fēng)險(xiǎn)。
　　目前尚無直接證據(jù)顯示，凝血酶與Xa因子哪個(gè)靶點(diǎn)更具優(yōu)勢(shì)，但二者各有特點(diǎn)：Xa因子是共同通路的第一個(gè)蛋白酶，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，Xa因子抑制劑較Ⅱa因子抑制劑的出血不良反應(yīng)小，同時(shí)，Xa因子在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)外的作用比Ⅱa因子小得多，但是Ⅹa因子抑制劑僅防止Ⅱa因子新的生成，對(duì)于已經(jīng)形成的Ⅱa因子無作用；凝血酶直接抑制劑則作用比較迅速，對(duì)已生成的Ⅱa因子也有效，尤其對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)血栓形成患者（如房顫患者），可能更具優(yōu)勢(shì)。（見表）
　　3.對(duì)新型口服抗凝藥物適應(yīng)證的探索
　　目前，利伐沙班和阿哌沙班均已獲準(zhǔn)用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者預(yù)防靜脈血栓形成；達(dá)比加群酯則獲準(zhǔn)用于成年非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的預(yù)防。臨床還在不斷探索和拓展上述藥物的其他適應(yīng)證，以期為更多適應(yīng)證患者提供獲益。
　　效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)都要關(guān)注
　　抗凝是把“雙刃劍”，其抗凝作用越強(qiáng)，則出血風(fēng)險(xiǎn)可能越大。因此，對(duì)此類藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有其特殊性，即：關(guān)注效應(yīng)的同時(shí)還需關(guān)注效應(yīng)本身帶來的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此類藥物在探索和研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注其特殊性，在進(jìn)行充分獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，逐步推進(jìn)研發(fā)和應(yīng)用。
　　1.早期臨床試驗(yàn)
　　早期臨床試驗(yàn)需評(píng)估此類藥物的劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的可預(yù)測(cè)性，藥物食物有否相互作用或相互作用的程度，藥效學(xué)作用特點(diǎn)等，以初步評(píng)估其臨床應(yīng)用的可能優(yōu)勢(shì)。
　　為早期權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮評(píng)估以下三個(gè)方面：（1）藥物抗Xa因子、抗Ⅱa因子的強(qiáng)度以及二者之間的比值（抗Xa因子越強(qiáng)，抗Ⅱa因子越弱，出血不良反應(yīng)越?。?，抗Xa/抗Ⅱa活性比值可一定程度反映其獲益和風(fēng)險(xiǎn)；（2）對(duì)生理性Ⅱa活性的影響情況，如生理性Ⅱa不受影響，生理性Ⅱa活性正常，則正常生理止血功能不受影響，出血不良反應(yīng)就弱；（3）對(duì)血小板功能的影響，如影響小，不激活血小板，不引起血小板減少，則出血反應(yīng)發(fā)生率低。
　　2.確證性臨床試驗(yàn)
　　確證性臨床試驗(yàn)需評(píng)估以下結(jié)局：血栓栓塞事件、死亡以及出血事件，以充分評(píng)估獲益和風(fēng)險(xiǎn)。前2項(xiàng)著重于有效性的評(píng)估，后一項(xiàng)則重在安全性評(píng)估。為更全面客觀地評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，需評(píng)估全因死亡率，以及凈獲益（抗血栓獲益/嚴(yán)重出血）。
　　關(guān)于出血事件，需評(píng)估出血事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間等。尤其要對(duì)致死性、特殊部位（例如顱內(nèi)、腹膜后、心包、脊椎內(nèi)、眼內(nèi)）、導(dǎo)致輸血或永久性停藥的出血進(jìn)行評(píng)價(jià)。
　　此外，除常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查外，還需評(píng)估藥物對(duì)血小板功能（包括血小板計(jì)數(shù)和聚集功能測(cè)定)、凝血因子功能（凝血活酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間的測(cè)定）以及凝血酶功能的影響，以充分評(píng)估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。
　　（作者單位：國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品審評(píng)中心）

（責(zé)任編輯：秋彤）