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——專家建議采用早期積極預(yù)防和經(jīng)驗(yàn)性治療

□ 本報(bào)記者  朱國旺

　　近年來，在血液、呼吸、感染和ICU領(lǐng)域，侵襲性真菌感染（IFI）的患病率呈現(xiàn)逐年攀升態(tài)勢(shì)，因其早期診斷困難，進(jìn)展迅速，病死率極高而成為臨床關(guān)注的新焦點(diǎn)。在日前由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)主辦、安斯泰來制藥（中國）有限公司協(xié)辦的“第一屆侵襲性真菌感染多學(xué)科專家交流峰會(huì)”上，相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜冶硎?，由于診斷困難、藥物品種有限等因素，侵襲性真菌感染的治療難度很大；對(duì)侵襲性真菌感染，臨床上需早期積極預(yù)防和采用經(jīng)驗(yàn)性治療。
　　發(fā)病率上升與抗菌藥過度使用有關(guān)
　　侵襲性真菌感染是指由病原真菌侵犯內(nèi)臟器官及皮下組織所引起的深部真菌感染，真菌侵入人體內(nèi)，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致組織損傷及炎癥反應(yīng)。近20余年來，由于造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植、腫瘤化療、廣譜抗菌藥及糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，侵襲性真菌感染的患病率呈顯著上升趨勢(shì)。侵襲性真菌感染的易感人群為免疫力低下患者，多發(fā)生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染領(lǐng)域。
　　侵襲性真菌感染發(fā)生的原因與抗菌藥過度使用有關(guān)。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)分會(huì)主任委員王辰教授介紹，目前全球均存在抗菌藥物過度使用的現(xiàn)象，而我國似乎更為嚴(yán)重。越來越多的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，不僅使得原來有效的抗菌藥物作用失效，還易引發(fā)因菌群失衡帶來的侵襲性真菌感染疾病。因此，對(duì)于抗菌藥物的嚴(yán)格控制，不僅可以遏制耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，避免超級(jí)細(xì)菌的發(fā)生，也可以減少因菌群失衡導(dǎo)致的侵襲性真菌感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這不僅需要醫(yī)學(xué)界的努力，也需要患者的理解。
　　建議積極預(yù)防和經(jīng)驗(yàn)性治療
　　據(jù)介紹，自1958年開始使用的治療侵襲性真菌感染藥物兩性霉素B，到最新一代的棘白菌素類藥物，抗真菌藥物的發(fā)展歷史不過50余年，在品種的選擇上，與品種繁多的抗細(xì)菌藥物相比非常有限。由于此類疾病多發(fā)生于免疫受損患者，而且真菌常已侵入體內(nèi)的組織和器官，治療難度大，治愈率低，且極易造成患者死亡。北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科王愛霞說，侵襲性真菌感染的發(fā)病率越來越高，而診斷又一直存在難度，很難做到百分之百的確診，患者絕大多數(shù)又存在免疫功能低下，治療稍有延誤，就會(huì)使死亡率增加。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液分會(huì)會(huì)長黃曉軍教授指出，目前臨床多推薦采用早期積極預(yù)防和經(jīng)驗(yàn)性治療來降低其發(fā)生率和死亡率。
　　根據(jù)一份針對(duì)不同學(xué)科醫(yī)生的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，對(duì)于侵襲性真菌感染的菌種，白色念珠菌和曲霉菌占絕大多數(shù)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員沈志祥教授說，在血液科，曲霉菌感染在近幾年明顯增高，這類疾病的預(yù)后差，死亡率高。１０多年前由于認(rèn)識(shí)不足，缺乏廣譜抗真菌藥，很多白血病患者死于血液真菌感染，而醫(yī)生卻認(rèn)為死于白血病。近年來，隨著抗真菌藥物的發(fā)展和認(rèn)識(shí)水平的提高，死于曲霉菌等真菌感染的患者明顯減少。黃曉軍建議，對(duì)侵襲性真菌感染患者需采用預(yù)防性治療，同時(shí)需謹(jǐn)慎考慮藥物安全性問題。棘白菌素類藥物主要作用于真菌細(xì)胞壁，而人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，因而藥物的毒副作用小，安全性高；對(duì)于一些肝腎功能不全的患者可建議使用棘白菌素類藥物給予治療。
　　專家表示，抗真菌治療需要考慮患者個(gè)體狀況，選擇安全性高，對(duì)肝腎等臟器損害小，藥物間相互作用少的抗真菌藥物。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)候任主任委員于凱江教授告訴記者，念珠菌血癥目前已躍居院內(nèi)血行感染死亡率的第1位。美國指南推薦此類患者可采用棘白菌素類藥物作為首選治療方案；對(duì)于重度和重癥患者或最近使用過唑類藥物治療的患者也推薦使用棘白菌素類藥物給予治療。
　　專家還表示，侵襲性真菌感染比細(xì)菌感染的治療時(shí)間要長，經(jīng)驗(yàn)性治療需１４天左右。
　　用藥劑量應(yīng)靈活
　　對(duì)于抗真菌藥劑量的選擇，復(fù)旦大學(xué)抗生素研究所常務(wù)副所長王明貴認(rèn)為應(yīng)參考指南，但也不一定完全遵循指南，要在指南的基礎(chǔ)上靈活用藥，根據(jù)患者病情輕重，對(duì)藥物的敏感性，進(jìn)行靈活調(diào)整。如治療口腔念珠菌感染劑量可以小一些，而血流感染的劑量則要大一些；預(yù)防用藥劑量小一些，治療用藥劑量大一些。
　　中國藥學(xué)會(huì)藥物臨床評(píng)價(jià)研究專業(yè)委員會(huì)主任委員王睿教授則認(rèn)為，在劑量的把握上首先是依據(jù)說明書；其次是參考指南；第三是個(gè)體化用藥；第四是根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PD)特點(diǎn)。對(duì)于濃度依賴型藥物，應(yīng)每天1次給藥，根據(jù)感染嚴(yán)重程度，致病原的敏感性確定劑量。
　　增加藥物劑量是否能增加療效？王睿說，對(duì)抗真菌藥，要注意ＰＫ/ＰD和臨床療效的關(guān)系。不同的抗真菌藥物作用機(jī)制不同，有些藥物的殺菌作用為時(shí)間依賴型，即作用強(qiáng)度隨給藥時(shí)間的延長而增加；而有些藥物為濃度依賴型，即作用強(qiáng)度隨著給藥劑量和血藥濃度的增加而增加，因此抗真菌治療需要考慮藥物的抗菌譜、給藥時(shí)間和劑量等問題。對(duì)于像多烯類、棘白菌素類藥物，屬于濃度依賴型，殺菌濃度和劑量成正比，劑量越大，效果越好；但像三唑類藥物，屬于時(shí)間依賴型，并不是劑量越大效果越好，而是要考慮藥物和真菌接觸時(shí)間。因此，應(yīng)根據(jù)ＰＫ/ＰD決定藥物劑量和使用時(shí)間。
　　聯(lián)合用藥要慎重
　　侵襲性真菌感染的抗真菌藥是否需要聯(lián)合使用？聯(lián)合用藥是否比單藥療效更好？這是引起很多醫(yī)生爭論的問題。王明貴說，決定是否要聯(lián)合用藥，首先要明確三點(diǎn)。其一，病情是否需要聯(lián)合用藥？對(duì)于感染重、免疫功能差、局部藥物濃度低的患者，確實(shí)需要聯(lián)合用藥。其二，不同藥物的聯(lián)用，不良反應(yīng)是否增加？其三，聯(lián)合用藥效果是否明確？如曲霉菌和隱球菌感染，采用兩性霉素Ｂ加氟胞嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的效果是確定的；但也有不確定的，如化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)很低甚至為零時(shí)，抗真菌藥聯(lián)用可能有用，但證據(jù)不多，聯(lián)合用藥比不聯(lián)合效果更好的臨床研究還是不夠。王睿則提出，第一，抗真菌藥是否聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)根據(jù)病情需要；第二，采用不同機(jī)制的藥物聯(lián)合使用可能會(huì)好一些；第三，聯(lián)合用藥需要有體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)的證據(jù)；第四，聯(lián)合用藥不應(yīng)該增加不良反應(yīng)。
　　北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任孫鐵英教授說，現(xiàn)在的主流觀點(diǎn)認(rèn)為病情很重、廣泛耐藥的患者，如果對(duì)單藥耐受較差，還是應(yīng)該推薦聯(lián)合用藥。沈志祥說，不是每個(gè)患者都需要聯(lián)合用藥，如果確定是真菌感染，單藥治療3~5天后無效，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。于凱江認(rèn)為，ＩＣＵ的患者一般都病情復(fù)雜，如果確定是真菌感染，病情非常嚴(yán)重，聯(lián)合用藥是可選的。
　　相關(guān)鏈接
　　抗真菌藥包括淺表抗真菌藥和深部抗真菌藥。深部抗真菌藥包括多烯類（如兩性霉素B及其衍生物）、氟胞嘧啶、三唑類（如氟康唑、伊曲康唑、伏康唑）和棘白菌素類（如米卡芬凈、卡泊芬凈）。

（責(zé)任編輯：秋彤）