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——對藥企數(shù)據(jù)完整性缺陷的思考

□ 柯爭先 賈曉艷 徐禾豐

    開欄的話
    2015年是我國醫(yī)藥監(jiān)管領(lǐng)域各項(xiàng)法規(guī)進(jìn)一步完善和推進(jìn)之年。最新消息顯示，截至2014年12月，我國共有1269家次（874家）藥品生產(chǎn)企業(yè)通過藥品GMP檢查。從2016年1月1日起，凡沒有通過認(rèn)證的企業(yè)，將被堅(jiān)決停止生產(chǎn)經(jīng)營。
    雖然是新修訂藥品GMP認(rèn)證最后一年，但今年認(rèn)證檢查工作的“尺度不放松，標(biāo)準(zhǔn)不降低，時(shí)間不延長”。因此，如何抓緊這最后的一年順利通過驗(yàn)證成為制藥企業(yè)必須認(rèn)真對待的問題。
    無獨(dú)有偶，2015年，歐美等國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管政策也在不斷翻新，日趨嚴(yán)格，形勢逼人。對那些通過了新修訂藥品GMP認(rèn)證，已經(jīng)走出國門或正躍躍欲試的國內(nèi)制藥企業(yè)來說，更迅速、更準(zhǔn)確地掌握最新的國際藥品認(rèn)證動態(tài)更是不可或缺。
    針對上述情況，本版特開設(shè)“解讀分析”欄目，邀請業(yè)內(nèi)專家從內(nèi)容和技術(shù)等不同層面，解讀國內(nèi)外藥品管理的新規(guī)，分析相關(guān)影響及形勢，為規(guī)章制度的有效落實(shí)以及制藥企業(yè)順利通過國內(nèi)外相關(guān)認(rèn)證助力。

    近期，印度及我國多家制藥企業(yè)都在數(shù)據(jù)完整性問題上被歐盟（EU）或美國食品藥品管理局（FDA）記錄了缺陷項(xiàng)或被警告項(xiàng)。其具體問題無外乎以下幾點(diǎn)：沒有遵守已建立的實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理體系控制機(jī)制；使用了電子記錄，但并不符合系統(tǒng)驗(yàn)證要求，不能保證其值得信任；沒有訪問權(quán)限控制，沒有審計(jì)追蹤功能，沒有定期存檔，沒有刪除數(shù)據(jù)的限制等。以下，筆者主要以國內(nèi)外計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)法規(guī)指南的要求和指導(dǎo)方法為基礎(chǔ)，同時(shí)結(jié)合一線經(jīng)驗(yàn)認(rèn)識，對藥企如何有效保證計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)以及數(shù)據(jù)完整性展開論述。
    搭建質(zhì)量架構(gòu)
    如何搭建一個(gè)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的總體架構(gòu)？
    數(shù)據(jù)完整性在制藥領(lǐng)域是一個(gè)非常重要的GMP要素。GMP風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的影響，而保障患者及公眾的安全是GMP的終極目標(biāo)，產(chǎn)品質(zhì)量以及數(shù)據(jù)完整性是為此終極目標(biāo)服務(wù)的。下圖從三個(gè)層面來闡述作為一個(gè)制藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)最終合規(guī)并成功需具備的途徑。
    有效應(yīng)對法規(guī)要求
    在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)及數(shù)據(jù)完整性管理方面，各國GMP法規(guī)都提出了相應(yīng)的要求，其最終目的就是：保證在一定的技術(shù)措施下，結(jié)合有效的管理手段，最終達(dá)到如下的效果：自動化操作代替人員手工操作不會導(dǎo)致總體質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)增加，電子記錄和電子簽名可以等效于傳統(tǒng)的紙質(zhì)記錄和手寫簽名。即在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（或電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)）的應(yīng)用下，監(jiān)視及控制的準(zhǔn)確性以及電子數(shù)據(jù)及記錄的完整性（這里的完整性包括真實(shí)性和準(zhǔn)確性）、安全性和可追溯性均能得到有效保證。
    藥企根據(jù)GMP法規(guī)的要求搭建一個(gè)全面的針對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)及數(shù)據(jù)完整性的管理體系，并使其有效運(yùn)行是非常重要的。體系的搭建需要基于風(fēng)險(xiǎn)考慮整個(gè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期（從概念提出、項(xiàng)目實(shí)施、運(yùn)行變更直至系統(tǒng)退役）各環(huán)節(jié)，對于數(shù)據(jù)及記錄的管理則需考慮基于企業(yè)所使用的載體形式（如純物理紙質(zhì)記錄、紙質(zhì)和電子并存的記錄、純電子的記錄及電子的簽名）的不同，編寫和實(shí)施與實(shí)際情況相一致的管理體系文件。
    此外，對于硬件及技術(shù)環(huán)節(jié)的要求，制藥企業(yè)也不能忽視，不能以“硬件不足軟件補(bǔ)”的態(tài)度來對待?？梢詮娜?、機(jī)、料、法、環(huán)、測量的魚骨圖分析的方式對企業(yè)硬件及技術(shù)環(huán)節(jié)加以分析。
    人：可以擴(kuò)展為兩個(gè)方面的角色，一是藥企的人員，二是提供計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)工程或技術(shù)服務(wù)的供應(yīng)商。各國GMP法規(guī)都對人員是否經(jīng)過培訓(xùn)且勝任職責(zé)，是否相互緊密合作提出了要求；對于供應(yīng)商也提出了基于風(fēng)險(xiǎn)的審計(jì)要求。
    機(jī)：對于新建系統(tǒng)，結(jié)合GMP法規(guī)要求、工藝要求、產(chǎn)品要求、公司質(zhì)量策略要求、環(huán)境、安全和健康管理體系（EHS）要求、運(yùn)營維保要求等提出系統(tǒng)用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），供應(yīng)商按照URS設(shè)計(jì)、開發(fā)和建造實(shí)施，然后按照既定的要求（結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果）去調(diào)試（及確認(rèn)）系統(tǒng)；對于老的系統(tǒng)可采取差距分析，評估和實(shí)施其相關(guān)的差距彌補(bǔ)活動（如硬件改造、軟件和規(guī)程彌補(bǔ)、確認(rèn)驗(yàn)證的彌補(bǔ)等）來進(jìn)行改造。
    料：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)本身不涉及使用物料的問題，這里我們可以從另一個(gè)角度來考慮，比如數(shù)據(jù)、記錄的載體形式，如純物理紙質(zhì)記錄、混合記錄（打印出來的電子記錄進(jìn)行手寫簽名等）、純電子記錄（完全的電子記錄和簽名）。對于任何形式的記錄，只要藥企能夠保證數(shù)據(jù)的完整性、安全性和可追溯性，是能夠被監(jiān)管機(jī)構(gòu)所認(rèn)可的?；谟涗涊d體形式的不同，監(jiān)管的要求也將不同，比如：純物理記錄不適用于FDA聯(lián)邦法規(guī)21CFR Part11的所有法規(guī)條款要求，沒有電子簽名的混合記錄則不適用21CFR Part11中關(guān)于電子簽名的法規(guī)條款要求，而純粹的電子記錄則需滿足21 CFR Part11的所有法規(guī)條款要求。我國GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》征求意見稿第十八條提到“對于電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時(shí)存在的情況，應(yīng)當(dāng)有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)”，所以我們必須有相關(guān)的文件來規(guī)定說明記錄的使用載體情況。
    法：法是和人、機(jī)及管理體系緊密結(jié)合的。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)以及數(shù)據(jù)完整性保障所涉及諸如風(fēng)險(xiǎn)評估、確認(rèn)驗(yàn)證、操作、維護(hù)、保養(yǎng)、備份恢復(fù)、災(zāi)難（斷電、斷通訊、崩潰等）恢復(fù)、預(yù)防性維修、配置、變更、升級、退役等活動方法，都需要以技術(shù)要素為根本，以管理手段為措施，由經(jīng)過培訓(xùn)的可以勝任工作的人員按照既定的管理要求去實(shí)施。
    環(huán)：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的物理環(huán)境需要滿足要求并受控。比如：連接的公用工程（如電源、氣源等）是否符合系統(tǒng)的使用需求，是否有冗余的網(wǎng)絡(luò)和控制器，是否在另一個(gè)安全的位置進(jìn)行備份，是否確保不會受到高溫高濕或電磁的干擾等。
    測量：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)以及QC實(shí)驗(yàn)室所使用的相關(guān)儀器、儀表要經(jīng)過校準(zhǔn)或檢定，可以追溯到國家或國際計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且在其有效期內(nèi)；相關(guān)的檢測儀器和分析方法要經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證。只有經(jīng)過了校準(zhǔn)、確認(rèn)和驗(yàn)證，才能保障被測量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，才能保證最終記錄的準(zhǔn)確性。
    （作者單位：香港奧星集團(tuán)）

（責(zé)任編輯：秋彤）