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□ 編譯  李  勇

　　保持新藥研發(fā)旺盛的生產力，是當今制藥行業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)之一。最近，英國《自然-新藥開發(fā)綜述》雜志通過對藥物項目進行全面的縱向分析，發(fā)現新藥開發(fā)項目的成功與五個最重要的技術因素有關，研究者將其總結為五“R”（right縮寫）原則，即正確的靶點、正確的患者、正確的組織、正確的安全性和正確的商業(yè)潛力。
　　正確的靶點：生物學和疾病的重要聯(lián)系
　　缺乏療效是項目臨床試驗失敗的最重要原因。很明顯，選擇用于藥物開發(fā)項目的生物學靶點是最重要的決定之一。
　　在新藥開發(fā)中，選擇正確的靶點非常重要，關系到晚期研究過程能否順利進行，進而影響到新藥開發(fā)最終能否成功。靶點選擇途徑包括：與人類疾病相關的直接證據，動物模型遺傳特性，靶點和/或疾病病源學的生物學支持，使用動物模型獲得的臨床前和臨床數據，驗證療效的生物標志物等。
　　人類疾病靶點的生物學作用水平是項目開發(fā)成功的預測器。例如，研究顯示，在Ⅱ期臨床的成功項目中，73%的項目在進行候選物開發(fā)前對疾病靶點的人類遺傳數據就已明確，而在Ⅱ期臨床階段失敗的項目中，57%的項目在進行候選物開發(fā)前對疾病靶點的人類遺傳數據并不明確。有效的生物標志物對項目的成功也發(fā)揮著重要作用，在Ⅱ期臨床階段成功的項目中，82%的項目具有有效的生物標志物，而沒有有效生物標志物的Ⅱ期臨床的項目成功率僅為30%。
　　另外，正確的靶點確認基于在臨床前研究中建立的良好的事實平臺，尤其是根據人類疾病研究獲得的數據。如根據以往的臨床經驗和已知的有效性模型轉化進行的治療血栓形成或急性冠脈綜合征的抗凝血劑研究即是如此。相反，某些疾病領域（如腫瘤、呼吸系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)疾?。┑陌悬c研究，信息就比較少。
　　正確的組織：候選藥物暴露和藥理活性的靶器官
　　除了選擇正確的靶點外，如果能夠在臨床前和臨床研究中通過適當的藥物動力學/藥效學（PK/PD）建模，證明該候選藥物到達靶器官，并產生足夠的藥理活性，也能增加新藥開發(fā)成功的概率，這就是正確的組織，包括藥代動力學特性、靶點作用和藥理活性。
　　一項對輝瑞2005～2009年開發(fā)的候選物成功因素的單獨分析顯示，藥物開發(fā)中選擇正確的組織具有重要意義：一方面可以加強候選物的作用機制驗證，另一方面也可增加藥物順利通過Ⅱ期臨床試驗的成功率，主要是可以確定候選物對靶器官暴露的作用部位，靶點以及藥理學活性。
　　正確的安全性：依賴于多種因素
　　安全性問題是導致新藥研發(fā)項目終止的最重要原因，候選物安全性的特點對提高研發(fā)整體成功率起著關鍵性作用。然而，這并不是一個簡單的問題，因為它依賴于許多因素，如疾病的適應證等。
　　安全性評估需要處理假設問題（例如，目標中預測或潛在的風險）和非假設問題（例如，觀察到化合物所引起的毒理學信號或不良事件）。后者如果不能夠在候選物中進行廣泛的臨床前或臨床試驗確認，就有可能在新藥開發(fā)后期或上市后給開發(fā)者帶來更大損失。
　　需要注意的是，新藥開發(fā)的安全性導致項目終止具有明顯的“疾病領域偏見”現象。例如，心血管項目因心血管安全性被終止的占24%，中樞神經系統(tǒng)項目因中樞神經系統(tǒng)安全性被終止的占24%，呼吸系統(tǒng)項目因呼吸系統(tǒng)安全性被終止的占31%。
　　雖然目前在臨床前安全性研究評估和減少后續(xù)失敗的風險方面已經取得了相當大的改觀，但在臨床測試之前預測分子的整體安全性方面路還很長。因此，對藥物有效暴露劑量預測十分關鍵，這對臨床試驗的安全暴露邊際探討具有重要參考意義。另外，繼續(xù)開發(fā)預測安全性的生物標志物，可以提供早期洞察潛在風險的方法。
　　正確的患者：在正確的患者人群中測試藥物
　　識別和研究正確的患者人群將會影響到新藥成功過渡到晚期臨床試驗的成功率，也決定著患者是否能從中受益。
　　理想情況是，在臨床開發(fā)中使用預測性的生物標志物選擇受試患者，這需要對靶點生物學特性有充分的理解。目前，在腫瘤新藥開發(fā)中，應用生物標志物篩選受試患者的做法已經越來越受到重視。而在其他疾病研究領域，這種做法也日益受到關注。例如，在阿爾茨海默病藥物開發(fā)中，利用了一系列成像（海馬體積）和生化標志物（腦脊髓液中tau蛋白和淀粉樣蛋白-β水平的變化），以確定患者所處疾病的不同階段。
　　通過適當的臨床生物標志物識別和選擇在藥物臨床開發(fā)階段獲益（或可能受益）的正確的患者，已經成為當今新藥開發(fā)整體計劃中的一個組成部分。
　　正確的商業(yè)潛力：確保科學定位與商業(yè)機會一致
　　正確的商業(yè)潛力是指一個項目最終將提供一個差異化的醫(yī)療效果和商業(yè)上可行的產品，這在很大程度上決定了目標產品成功的概率。
　　許多開發(fā)者在新藥開發(fā)的早期階段，對產品未來的商業(yè)潛力缺乏信心，主要是因為這些項目難以與其他正在開發(fā)的藥物競爭，或因為未明確產品未滿足醫(yī)療需要的定位。而更應該注意的是：對于那些被認為極具商業(yè)潛力的新藥，要關注該領域的科學和醫(yī)學基礎是否薄弱，否則就會導致研究最終因為產品療效等問題遭遇失敗。
　　正確的商業(yè)潛力強調提供差異化的藥物，這些重要的因素包括：未滿足的醫(yī)療需要、患者人群的規(guī)模和地域分布、研發(fā)成本、監(jiān)管機構的意見和上市的時間等。要評估這些因素，公司內必須始終讓商業(yè)人員與科學人員對話。

（責任編輯：秋彤）