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□ 編譯  李  勇

　　許多藥物開發(fā)者目前都在對治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中有良好療效的抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物進(jìn)行重點(diǎn)研究，以開發(fā)具有更好的療效和較少副作用的新藥物。目前，該領(lǐng)域中的主要競爭產(chǎn)品包括多款JAK抑制劑和白細(xì)胞介素抑制劑，以及一種更具潛力的鉀通道阻滯劑。
　　抗TNF藥物：尚存局限性
　　美國Kineta生物科技公司總裁庫克·麥格尼斯表示：“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域大部分研發(fā)中的新藥和已上市的產(chǎn)品的作用機(jī)制都是基于對免疫的抑制?！?br /> 　　抗TNF制劑是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中常用的生物制劑，并且通常是作為對緩解病情的抗風(fēng)濕藥物治療療效欠佳患者的一線藥物使用。雖然抗TNF藥物被認(rèn)為是治療中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全和有效的選擇，但據(jù)美國醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場調(diào)查公司Decision Resources預(yù)測，該類藥物的市場份額將從2012年的73%下降到2022年的53%。
　　究其原因，主要是由于現(xiàn)有的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物往往不能顯著改善患者癥狀。在抗TNF藥物試驗(yàn)中，其主要療效標(biāo)準(zhǔn)是ACR20（疾病癥狀緩解20%），整體而言，但只有60%~70%的患者表現(xiàn)出癥狀緩解20%。
　　然而，許多抗TNF藥物與甲氨蝶呤聯(lián)合使用時(shí)更有效。部分類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者對甲氨蝶呤不能耐受，需要采取單藥治療。此外，一些患者對抗TNF藥物治療無反應(yīng)，他們也無法使用抗TNF藥物。因此，尋找抗TNF藥物的替代產(chǎn)品，對需要改善患者的預(yù)后具有重要意義。
　　JAK抑制劑：市場前景光明
　　分析人士稱， JAK抑制劑將成為2022年前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物市場增長的主要驅(qū)動(dòng)力。這主要是針對需要單一療法的患者而言的，該類患者約占全部類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的30%。
　　輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的JAK抑制劑。該藥為期12個(gè)月的中期試驗(yàn)分析數(shù)據(jù)表明，對于接受甲氨蝶呤治療的患者，Xeljanz可以抑制結(jié)構(gòu)性損害進(jìn)展和改善患者疾病活動(dòng)。然而，基于對Xeljanz安全性和有效性的擔(dān)憂，該藥至今還沒有在歐洲獲得批準(zhǔn)。
　　禮來公司和Incyte公司合作開發(fā)的baricitinib，屬于口服JAK1和JAK2抑制劑，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。從2013年公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果可以看出，受試者在用該藥治療24周和52周時(shí)，具有明顯的臨床癥狀改善。
　　Vertex制藥公司的JAK3抑制劑VX-509 ，在其Ⅱb期臨床試驗(yàn)中同樣達(dá)到了改善患者20%癥狀和體征的目標(biāo)。根據(jù)不同的劑量，部分患者顯著改善癥狀和體征高達(dá)68%。
　　另外，Galapagos公司和雅培生命公司合作開發(fā)的JAK1抑制劑GLPG0634 ，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。安斯泰來的JAK1和JAK3抑制劑ASTP15K也已進(jìn)入Ⅱb期臨床試驗(yàn)。
　　白細(xì)胞介素抑制劑：競爭異常激烈
　　基因泰克公司的人源化IL-6受體拮抗劑Actemra （tocilizumab，托珠單抗）的新皮下注射劑型，在去年10月獲得FDA批準(zhǔn)（以前獲得批準(zhǔn)的給藥方式為靜脈給藥）。托珠單抗用于既往經(jīng)一種或多種緩解病情抗風(fēng)濕藥物治療反應(yīng)不足的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人患者的治療。
　　Regeneron公司和賽諾菲公司在去年年底公布了其合作開發(fā)的IL-6受體抑制劑Sarilumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。與甲氨蝶呤聯(lián)合治療52周的試驗(yàn)顯示，該藥可提高患者身體機(jī)能，并且可抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展，從而改善了甲氨蝶呤單獨(dú)用藥的效果。
　　百時(shí)美施貴寶在去年10月份公布了其靶向作用于IL-6細(xì)胞因子的人源化抗IL-6單克隆抗體Clazakizumab的Ⅱb期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示，該藥物作為單藥治療或者聯(lián)合甲氨蝶呤都表現(xiàn)出良好的療效。
　　楊森和葛蘭素史克合作開發(fā)的IL-6抑制劑Sirukumab正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，計(jì)劃在2016年完成臨床試驗(yàn)。
　　Ablynx公司擁有的抗IL-6受體的納米抗體ALX-0061，也處于Ⅱa期臨床試驗(yàn)階段，其早期試驗(yàn)表明可緩解疾病癥狀。
　　諾華的IL-17抑制劑secukinumab （AIN457），在研究中被發(fā)現(xiàn)具有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病的作用。
　　除此之外，Kineta公司正在開發(fā)的一種阻斷Kv1.3鉀通道自然免疫藥物SHK-186，去年秋季已進(jìn)入Ⅰb期多劑量安全性試驗(yàn)。該公司計(jì)劃在今年開始另一項(xiàng)針對銀屑病性關(guān)節(jié)炎的藥物研究。Kineta公司正在尋找SHK-186治療免疫系統(tǒng)相關(guān)的多種疾病，包括銀屑病性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和1型糖尿病等。
　　上述新開發(fā)的藥物，都是對現(xiàn)有治療方法的挑戰(zhàn)，并有望實(shí)現(xiàn)超越。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在20世紀(jì)50年代是以甲氨蝶呤治療為主，隨后是抗TNF藥物。盡管這兩類藥物都有缺點(diǎn)，但其作用已被公認(rèn)，而且耐受性也是可接受的。尋找這兩類藥物的替代者可能還需要一些時(shí)間。
　　不過，據(jù)Decision Resources公司報(bào)告稱，七個(gè)發(fā)達(dá)國家（美國、日本、英國、法國，意大利、西班牙和德國）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物市場將會(huì)從2012年的123億美元增長到2022年的158億美元。而正如專業(yè)醫(yī)學(xué)市場研究機(jī)構(gòu)GBI在其報(bào)告中表示，該領(lǐng)域“高度創(chuàng)新”的新藥未來上市后將會(huì)進(jìn)行“激烈競爭”。

（責(zé)任編輯：秋彤）