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□ 編譯/李  勇  圖/本報(bào)記者  董笑非

　　據(jù)透明市場(chǎng)(Transparency Market Research)調(diào)查公司近日消息，2010年全球糖尿病治療市場(chǎng)規(guī)模為419億美元，預(yù)計(jì)2016年達(dá)到1143億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）為18.2%。糖尿病及其并發(fā)癥是最受制藥和生物技術(shù)公司關(guān)注的治療領(lǐng)域之一，目前，眾多在研糖尿病新藥已進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)，部分產(chǎn)品正等待批準(zhǔn)。本文著重對(duì)其中最具代表性的10個(gè)處于晚期臨床的糖尿病新藥研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行介紹，供業(yè)內(nèi)分析研究。
　　Afrezza（人胰島素[rDNA來(lái)源]）
　　MannKind公司開(kāi)發(fā)的Afrezza是進(jìn)餐時(shí)使用的超速起效的胰島素吸入粉末。此藥是通過(guò)該公司的Dreamboat吸入給藥技術(shù)開(kāi)發(fā)的，用于治療成人1型或2型糖尿病。今年10月，該藥的新藥上市申請(qǐng)（NDA）已提交到美國(guó)食品藥品管理局（FDA），現(xiàn)正等待批準(zhǔn)。
　　8月14日MannKind公司公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——Study 175（2型糖尿?。┭芯砍醪浇Y(jié)果顯示，該藥治療2型糖尿病的主要療效終點(diǎn)優(yōu)于二甲雙胍：Afrezza組患者平均血紅蛋白（A1c）水平下降0.82%，二甲雙胍組僅下降0.42%。同期公布的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)——Study與門冬胰島素相比（1型糖尿?。┭芯康某醪浇Y(jié)果顯示，其治療1型糖尿病的主要療效終點(diǎn)的非劣效性研究達(dá)到預(yù)期。
　　Albiglutide(Syncria)
　　人類基因組學(xué)公司開(kāi)發(fā)的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑Albiglutide(Syncria)，是每周1次用于治療成人2型糖尿病的藥物。今年1月，該公司向FDA提交了Albiglutide的生物許可證申請(qǐng)(BLA)，其處方藥用戶收費(fèi)法(PDUFA)目標(biāo)日期為2014年4月15日。今年3月，該公司向歐盟提交了Albiglutide的上市許可申請(qǐng)，現(xiàn)正等待歐盟決定中。
　　在該藥的8項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(Harmony 1-8)中：Harmony 8研究是在2型糖尿病伴腎功能不全患者中比較Albiglutide與西他列汀治療（52周）效果的試驗(yàn)，其治療第26周時(shí)的研究主要終點(diǎn)獲得預(yù)期：臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)都顯示出其可顯著性的降低基于基線的糖化血紅蛋白(HbA1，Albiglutide為8.08%，西他列汀為8.22%)，且Albiglutide比西他列汀更具優(yōu)勢(shì)（Albiglutide減少了0.83%，西他列汀減少了0.52%；在主要終結(jié)點(diǎn)，Albiglutide組比西他列汀組患者的體重明顯減輕)。FDA要求通過(guò)薈萃分析排除該藥引起心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
　　Aleglitazar(RG1439)
　　羅氏開(kāi)發(fā)的Aleglitazar(RG1439)屬于雙過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑類藥物，用于降低2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。
　　今年7月，羅氏因Aleglitazar“安全信號(hào)和缺乏療效”而終止該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，公司發(fā)言人說(shuō)，該藥物對(duì)某些患者可引起包括骨折、腎功能衰竭和心臟衰竭在內(nèi)的副作用。10月30日，羅氏稱“不久”會(huì)更新反映試驗(yàn)終止的信息。而11月4日，該公司在網(wǎng)站上顯示的信息是還在招募患者，以評(píng)估Aleglitazar單藥治療以前未接受降糖藥物治療的2型糖尿病患者與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性，主要指標(biāo)是基于超過(guò)26周時(shí)的Hb1Ac改變，預(yù)計(jì)研究完成日期為2014年2月。
　　Atrasentan
　　雅培生命開(kāi)發(fā)的選擇性內(nèi)皮素-A受體拮抗劑Atrasentan是每日一次口服治療糖尿病腎病的藥物。
　　Atrasentan治療糖尿病腎病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(SONAR)現(xiàn)正在招募患者，該研究旨在評(píng)估Atrasentan（0.75mg口服，每天一次）加入到標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理對(duì)腎臟疾病伴2~4期慢性腎臟?。–KD）和2型糖尿病患者的療效。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)會(huì)評(píng)估Atrasentan對(duì)腎功能的預(yù)后。SONAR試驗(yàn)在今年5月宣布啟動(dòng)，在2013年土耳其伊斯坦布爾歐洲腎臟協(xié)會(huì)-歐洲透析和移植協(xié)會(huì)（ERA-EDTA）上公布了Atrasentan的Ⅱb期研究的積極成果：兩種劑量Atrasentan（0.75mg和1.25mg）與安慰劑對(duì)比治療12周的研究結(jié)果顯示，在可持續(xù)降低尿白蛋白與肌酐比值（UACR，研究的主要終點(diǎn)）方面，Atrasentan0.75mg組為36%，1.25mg組為44%，而安慰劑組僅為2%。
　　Dulaglutide(LY2189265)
　　禮來(lái)的GLP-1類似物Dulaglutide(LY2189265)是每周一次治療2型糖尿病的藥物。該藥物目前正在等待FDA和歐盟批準(zhǔn)。禮來(lái)稱，Dulaglutide是公司2014年預(yù)計(jì)上市的三種新藥之一。
　　2012年10月22日公布的AWARD試驗(yàn)1，3，5結(jié)果顯示，以1.5mg劑量降低HbA1c作為衡量主要療效終點(diǎn)，三項(xiàng)研究都達(dá)到預(yù)期。今年9月在巴塞羅那第49屆歐洲糖尿病研究(EASD）年會(huì)上，禮來(lái)發(fā)布了Dulaglutide在AWARD-1試驗(yàn)中對(duì)978名患者治療52周的積極結(jié)果，其中包括第26和52周降低HbA1c和體重指標(biāo)，與基線相比取得的積極數(shù)據(jù)。禮來(lái)今年4月16日公布的AWARD試驗(yàn)2和4結(jié)果（與甘精胰島素的非劣效性為主要療效終點(diǎn)中）顯示，其 1.5mg劑量可降低HbA1c，兩項(xiàng)研究都達(dá)到了預(yù)期。
　　Empagliflozin(BI10773)
　　勃林格殷格翰和禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑Empagliflozin(BI10773)，是口服治療成人2型糖尿病的藥物。今年3月，研究者已分別向FDA和歐洲藥品管理局（EMA）提交了該藥的上市申請(qǐng)。
　　在今年9月召開(kāi)的第49屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD）年會(huì)上，勃林格殷格翰和禮來(lái)公布了empagliflozin(10mg或25mg）治療2477例患者24周的療效數(shù)據(jù)：在第24周，empagliflozin 10mg和25mg治療組患者的HbA1c從基線水平顯著下降，分別為0.70%和0.76%（比安慰劑組下降0.08%），體重從基線水平分別降低2.05kg和2.25kg（比安慰劑組下降0.24kg）。
　　今年6月在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)第73屆科學(xué)年會(huì)上，這兩家公司公布了12項(xiàng)跨國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中包括一項(xiàng)大型的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)。結(jié)果顯示，2型糖尿病患者接受empagliflozin治療24周后的HbA1c（10mg為0.62%，25mg為0.68%）、空腹血糖（FPG，10mg為27.9mg/dL，25mg為30.6mg/dL）、體重（10mg為1.8kg，25mg為2kg）、血壓與安慰劑組相比顯著降低。
　　Fasiglifam(TAK-875)
　　武田的G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）40激動(dòng)劑Fasiglifam(TAK-875)的適應(yīng)證為2型糖尿病。
　　今年5月，第56屆日本糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)公布的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了每日一次（25mg和50mg劑量）使用fasiglifam治療192例2型日本糖尿病患者24周的療效和安全性，并取得了陽(yáng)性結(jié)果：與安慰劑相比，fasiglifam組能顯著降低HbA1c——25mg和50mg劑量治療中，HbA1c降低到6.9%以下血糖目標(biāo)的患者比率分別為30.2%和54.8%，而安慰劑組患者為13.8%。
　　FIAsp(NN1218)
　　諾和諾德的長(zhǎng)效門冬胰島素制劑FIAsp(NN1218)的適應(yīng)證為1型和2型糖尿病，而諾和諾德門冬胰島素速效制劑早已獲得批準(zhǔn)上市。
　　今年8月，諾和諾德啟動(dòng)了FIAspⅢ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估長(zhǎng)效門冬胰島素治療1100例1型糖尿病患者52周與速效制劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素相比的有效性和安全性；評(píng)估長(zhǎng)效門冬胰島素治療670例2型糖尿病患者26周與速效制劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素相比的有效性和安全性；比較長(zhǎng)效門冬胰島素作為基礎(chǔ)餐時(shí)治療方案治療220例2型糖尿病患者18周與基礎(chǔ)胰島素相比的有效性。
　　Omarigliptin(MK-3102)
　　默沙東的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑Omarigliptin(MK-3102)，為每周應(yīng)用一次的治療2型糖尿病的藥物。
　　為期24周的該藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)（正在招募患者）內(nèi)容包括：該藥對(duì)2型糖尿病和血糖控制不佳、中度或重度慢性腎功能不全或終末期腎病透析患者治療的療效和安全性；對(duì)血糖控制不佳、年齡在18～45歲的2型糖尿病患者進(jìn)行每周一次治療的安全性和有效性；每周一次治療經(jīng)飲食控制和鍛煉血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性；與格列美脲對(duì)照，該藥用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性等。
　　U300
　　賽諾菲的甘精胰島素U300用于治療1型和2型糖尿病。賽諾菲在今年6月22日第73屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)上表示，2014年上半年將向美國(guó)和歐盟提出該藥的上市申請(qǐng)。
　　在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)第73屆科學(xué)年會(huì)上，賽諾菲公布了名為EDITION Ⅰ試驗(yàn)的該藥Ⅲ期臨床的詳細(xì)信息。該研究評(píng)價(jià)了U300治療2型糖尿病與甘精胰島素對(duì)比的療效和安全性，主要終點(diǎn)是HbA1c從基線到6個(gè)月的變化。結(jié)果顯示，U300和甘精胰島素降低HbA1c水平效果相當(dāng)。另一項(xiàng)EDITION Ⅱ試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)U300治療基礎(chǔ)胰島素加口服降糖藥811例2型糖尿病的療效和安全性。結(jié)果表明，U300降血糖效果和甘精胰島素相當(dāng)。

（責(zé)任編輯：秋彤）