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□ 本報記者  白  毅

　　今年2月，美國FDA批準(zhǔn)抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）Kadcyla上市，用于治療her2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。今年6月，我國浙江醫(yī)藥集團(tuán)也宣布將從Ambrx公司引進(jìn)技術(shù)，共同開發(fā)靶點為her2的ADC藥物。自1997年以來，抗體藥物Rituxan、Herceptin在美國相繼獲準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療后，有人稱“抗體藥物的時代來臨”；而今，又有人稱，“ADC藥物的時代來臨了”！什么是ADC藥物？它有著什么優(yōu)勢？當(dāng)前的研發(fā)重點是什么？產(chǎn)業(yè)化開發(fā)面臨什么難題？帶著這些問題，記者日前采訪了有關(guān)專家和業(yè)內(nèi)人士。
　　抗腫瘤藥物研發(fā)的新趨勢
　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甄永蘇院士介紹說，20世紀(jì)以來，抗體藥物用于腫瘤治療取得了突破性的進(jìn)展，1986年后已批準(zhǔn)為治療藥物的抗體及其衍生物已超過40種。然而，治療性抗體雖然靶向性強，但是由于其分子量大，對于實體瘤的療效有限。而小分子藥物雖然具備對癌細(xì)胞的高度殺傷效力，卻靶向性不足，常常誤傷正常細(xì)胞，引起嚴(yán)重的副作用。那么，能否利用抗體對靶細(xì)胞的特異性結(jié)合能力，將藥物特異性地輸送到腫瘤部位，從而降低藥物的毒副作用并增強抗體藥物的療效及對實體瘤的穿透性？在此想法下，構(gòu)建ADC藥物成為抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新趨勢。
　　中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉煜教授談到，其實，早在100多年前就有學(xué)者提出“magic bullet”概念，開展腫瘤靶向研究，直到anti-CD20單抗（Rituximab）成功應(yīng)用于臨床后，才開始了一系列以抗體為基礎(chǔ)的偶聯(lián)技術(shù)，其中ADC技術(shù)令人矚目。
　　“隨著基因工程技術(shù)、抗體制備技術(shù)的成熟，以及新型化學(xué)連接技術(shù)的出現(xiàn)，ADC藥物的概念逐漸變?yōu)榱爽F(xiàn)實。上世紀(jì)60年代，ADC的功效開始在動物模型中進(jìn)行驗證；80年代末，ADC開始進(jìn)入臨床研究階段?！遍L期從事抗體藥物研制的業(yè)內(nèi)人士劉伯寧談到。
　　甄永蘇解釋說，ADC藥物由起靶向作用的抗體與能殺死癌細(xì)胞的“彈頭”藥物兩部分構(gòu)成?？贵w所針對的靶標(biāo)通常為腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原或特定的受體。用作“彈頭”的物質(zhì)主要有3類，即放射性核素、藥物和毒素，其與抗體連接分別構(gòu)成放射偶聯(lián)物、化學(xué)偶聯(lián)物和免疫毒素。有證據(jù)表明，ADC單用即對化療不敏感的腫瘤患者有較高的客觀反應(yīng)率，因此它將成為一類重要的腫瘤治療劑。
　　專家介紹，目前，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物有3種。
　　另外，“目前已有80多種ADC藥物針對腫瘤治療開展研究，其中30多種已處于臨床試驗階段?！眲㈧蠈τ浾哒f。劉伯寧也介紹，據(jù)《自然·藥物發(fā)現(xiàn)》雜志統(tǒng)計，2009~2010年共有7種，2011~2012年至少有17種ADC藥物進(jìn)入臨床研究階段。ADC候選藥物在數(shù)量上已經(jīng)超過同為“改型抗體”的雙特性抗體、抗體片段等類別，成為單抗尤其是腫瘤治療用單抗的研究熱點與發(fā)展方向。
　　關(guān)鍵技術(shù)決定研究成敗
　　ADC藥物由抗體、細(xì)胞毒基團(tuán)及連接物共同構(gòu)成。甄永蘇認(rèn)為，在ADC藥物研究中，連接物的構(gòu)建是難點之一。它必須具備一定的穩(wěn)定性，在未達(dá)到靶細(xì)胞前，要確保ADC藥物的完整性；進(jìn)入靶細(xì)胞后，它又要確?！皬楊^”藥物的有效釋放?！癆DC藥物中抗體負(fù)載的‘彈頭’數(shù)量也取決于連接物。早期ADC藥物的研發(fā)失敗，多是由于連接物技術(shù)的落后，后者直接影響了ADC藥物的安全性和有效性。”劉伯寧如是說。
　　劉煜認(rèn)為，ADC技術(shù)平臺包括細(xì)胞毒藥物的篩選、連接子技術(shù)和偶聯(lián)方法以及裸抗體。因此，抗體的靶向性質(zhì)、連接子與抗體及“彈頭”藥物的連接效率和穩(wěn)定性，以及“彈頭”藥物的抗腫瘤活性都直接影響著ADC藥物的成藥性，尤其是連接子的設(shè)計與連接方法是該類藥物的研究關(guān)鍵。
　　ADC藥物主要依靠“彈頭”藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，要取得良好療效，高效“彈頭”至關(guān)重要。常用于偶聯(lián)單抗的化療藥物如阿霉素、絲裂霉素等，雖然對腫瘤細(xì)胞有相當(dāng)強的殺傷作用，但作為“彈頭”仍需用十來個或數(shù)十個藥物分子去連接一個抗體分子以加強偶聯(lián)物的活性。但如果一個抗體連接的“彈頭”太多，“臃腫的體態(tài)”在體內(nèi)會影響抗體功能，體內(nèi)藥代動力學(xué)等問題不好解決。甄永蘇介紹，他領(lǐng)導(dǎo)的課題組多年來一直致力于ADC研究，研制的力達(dá)霉素等高效“彈頭”對腫瘤細(xì)胞有強烈殺傷作用，比絲裂霉素或阿霉素強1000倍以上。目前制備了多種針對不同靶標(biāo)的抗體與力達(dá)霉素的融合蛋白，在動物體內(nèi)均有顯著的抗腫瘤療效，其中有的已進(jìn)入系統(tǒng)的臨床前研究。
　　抗體的優(yōu)化是另一個關(guān)鍵問題。甄永蘇表示，單抗及其偶聯(lián)物均為大分子物質(zhì)。龐大的藥物分子難于透過毛細(xì)管內(nèi)皮層和穿過腫瘤細(xì)胞外間隙到達(dá)實體瘤的深部。而使用抗體片段，如Fab、Fab′制備分子量較小的偶聯(lián)物，可能提高對細(xì)胞外間隙的穿透性，增加到達(dá)深部腫瘤細(xì)胞的藥物量?！靶⌒突蜻m度的小型化是研制ADC藥物的重要途徑。”
　　“腫瘤靶向性差、應(yīng)用鼠源單抗造成人抗鼠免疫反應(yīng)、偶聯(lián)不穩(wěn)定導(dǎo)致藥物在循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性差等是早期ADC藥物的缺陷?！眲㈧险J(rèn)為，今后ADC藥物研究的重點包括：定位偶聯(lián)技術(shù)，這種更精確的技術(shù)可控制偶聯(lián)物的位置和數(shù)量；定量偶聯(lián)技術(shù)，因為偶聯(lián)的藥物分子數(shù)目會直接影響其在體內(nèi)的分布；針對實體瘤的抑制和轉(zhuǎn)移研究。目前劉煜實驗室主要從事人源抗體及其偶聯(lián)方式的研究，同時探索其在細(xì)胞中的代謝方式。
　　產(chǎn)業(yè)開發(fā)尚需時日
　　劉伯寧介紹，目前，ADC藥物開發(fā)的核心技術(shù)掌握在少數(shù)國外公司手中，如美國的Seattle Genetics公司和Immunogen公司。由于ADC藥物研發(fā)線不斷充實，近年不斷有新產(chǎn)品陸續(xù)上市，國際制藥界對于ADC藥物的開發(fā)熱情持續(xù)高漲，眾多制藥巨頭不惜斥巨資從上述公司引進(jìn)技術(shù)。近年，輝瑞、雅培從Seattle Genetics公司，禮來、諾華從ImmunoGen公司，默克從Ambrx公司分別引進(jìn)ADC藥物開發(fā)技術(shù)，每筆技術(shù)引進(jìn)的支出都在兩億美元以上。
　　劉伯寧談到，ADC藥物產(chǎn)業(yè)化制備工藝復(fù)雜，包括重組抗體制備、化學(xué)藥物與抗體的偶聯(lián)反應(yīng)、ADC藥物的制劑與質(zhì)控等環(huán)節(jié)。任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都會影響其安全性和有效性。
　　劉伯寧具體解釋，利用動物細(xì)胞表達(dá)重組抗體的成本，占據(jù)整個ADC藥物生產(chǎn)成本的三分之二。ADC藥物所使用的化學(xué)藥物具備高效力的化學(xué)毒性，其保存、轉(zhuǎn)移都需在密閉的負(fù)壓容器里。工作環(huán)境中化學(xué)藥物對于操作人員的職業(yè)暴露范圍應(yīng)低于40納克/立方米。此外，化學(xué)藥物與抗體的連接反應(yīng)一般在中性緩沖液中完成，緩沖液的配制、使用應(yīng)杜絕“微生物污染”等問題。因此，ADC藥物的生產(chǎn)車間對于環(huán)境的要求，一般遠(yuǎn)高于生產(chǎn)生物制品cGMP車間。另外，劉伯寧強調(diào)，ADC藥物所偶聯(lián)的抗體為大分子糖蛋白，其質(zhì)量控制應(yīng)充分考慮重組抗體的聚體、降解、糖基化等“質(zhì)量變異”。而ADC藥物中所含的小分子化學(xué)藥物，其濃度在納克/毫升的水平，其含量檢測需借助酶聯(lián)免疫吸附、質(zhì)譜等新興檢測手段?？梢?，構(gòu)建新一代穩(wěn)定性“連接物”，建立可靠的ADC藥物質(zhì)控體系，以及藥物生產(chǎn)車間的資金投入，是目前ADC藥物產(chǎn)業(yè)化開發(fā)所面臨的主要問題。
　　劉煜也認(rèn)為，ADC藥物上市的困難除了制備技術(shù)、質(zhì)控外，安全性評價也是難點之一。因為目前有的ADC藥物盡管臨床前研究數(shù)據(jù)很理想，但在臨床試驗及應(yīng)用中出現(xiàn)了許多意料外的副作用，包括外周神經(jīng)毒性、骨髓抑制及肝臟毒性等，這可能與藥物的脫靶有關(guān)。
　　“我國的仿制能力很強，但要開發(fā)出創(chuàng)新的ADC藥物仍須開展大量工作?！闭缬捞K表示，ADC藥物的開發(fā)需要蛋白質(zhì)工程、基因工程、抗體工程和化學(xué)合成、合成生物學(xué)等跨學(xué)科的合作，因此并非易事，距離我國ADC藥物上市可能還需要5年以上的時間。

（責(zé)任編輯：秋彤）