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　　研發(fā)新藥是一個(gè)艱難而漫長(zhǎng)的過程，業(yè)內(nèi)的估計(jì)是，一種新藥的研發(fā)需要10年左右，這還不包括前期的基礎(chǔ)研究。不過，新藥基礎(chǔ)研究中的基礎(chǔ)之一是對(duì)細(xì)菌的認(rèn)識(shí)和研究。如果把研發(fā)新藥當(dāng)成“千里之行”，認(rèn)識(shí)細(xì)菌則是“始于足下”。細(xì)菌的分裂代謝、細(xì)菌依附和侵入人體細(xì)胞的過程，細(xì)菌損害人體細(xì)胞的過程和機(jī)制，細(xì)菌與藥物抗?fàn)幉a(chǎn)生耐藥性的過程和原理，以及細(xì)菌耐藥基因轉(zhuǎn)移的途徑等，對(duì)細(xì)菌任何一個(gè)過程和環(huán)節(jié)的認(rèn)識(shí)都可以成為新藥研發(fā)的契機(jī)，也可以更好地理解生命的本質(zhì)。
　　對(duì)細(xì)菌分裂繁殖機(jī)制的了解是最容易研制新藥并獲得廣泛應(yīng)用的一個(gè)重要途徑，青霉素的研發(fā)和在今天的廣泛使用就是一個(gè)明證。最近，一些研究人員對(duì)細(xì)菌的研究也在提示和強(qiáng)化新藥研發(fā)的這種途徑。
　　浙江大學(xué)葉升課題組今年7月26日發(fā)表于美國《科學(xué)》雜志的《FtsZ原絲纖維通過軸轉(zhuǎn)機(jī)制而產(chǎn)生分裂力》的文章，就揭示了過去人們并未認(rèn)識(shí)到的細(xì)菌分裂繁殖的機(jī)制，為研發(fā)新的廣譜抗生素提供了新思路。過去的研究表明，細(xì)胞的分裂是由一個(gè)母細(xì)胞分裂為兩個(gè)子細(xì)胞的一分為二的過程。這個(gè)過程首先要產(chǎn)生一個(gè)由FtsZ蛋白組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，稱為收縮環(huán)或Z環(huán)。由于Z環(huán)的作用，母細(xì)胞會(huì)向內(nèi)凹陷，然后分裂成為兩個(gè)子細(xì)胞，細(xì)菌細(xì)胞就是遵循這一途徑分裂繁殖的。但是，對(duì)于Z環(huán)導(dǎo)致細(xì)胞分裂的具體作用人們過去并不清楚。
　　早在2008年，葉升研究小組就開始對(duì)FtsZ蛋白進(jìn)行研究，采用的細(xì)菌是肺結(jié)核分枝桿菌，以該細(xì)菌中的FtsZ蛋白為對(duì)象進(jìn)行系列實(shí)驗(yàn)比對(duì)，通過X射線衍射儀拍攝蛋白晶體衍射圖，然后輸入計(jì)算機(jī)繪制出蛋白的微觀三維結(jié)構(gòu)圖，以觀察蛋白晶體的運(yùn)動(dòng)軌跡。研究人員對(duì)100多張不同角度的圖片進(jìn)行觀察和分析，發(fā)現(xiàn)鳥苷三磷酸(GTP)被FtsZ蛋白水解后，F(xiàn)tsZ蛋白原絲纖維發(fā)生了50度的彎曲。這提示，GTP水解的化學(xué)能作用于FtsZ蛋白的柔軟部分導(dǎo)致蛋白彎曲。蛋白的彎曲則提供了細(xì)胞膜內(nèi)陷的原動(dòng)力，然后引發(fā)整個(gè)Z環(huán)向內(nèi)收縮。因此，F(xiàn)tsZ蛋白彎曲是細(xì)胞分裂、生命繁衍的前提之一。
　　研究人員從這項(xiàng)研究得出的結(jié)論是，盡管人體細(xì)胞與細(xì)菌分裂繁殖的機(jī)制有所不同，但幾乎所有的細(xì)菌都是利用FtsZ蛋白進(jìn)行分裂的，因此，可以把FtsZ蛋白作為靶點(diǎn)來研制新的廣譜抗菌藥物，例如可以研發(fā)治療肺結(jié)核的藥物。這在結(jié)核病具有強(qiáng)大和廣泛的耐藥性的今天更具有意義。
　　當(dāng)然，了解細(xì)菌的耐藥性是如何產(chǎn)生的也有助于研發(fā)新藥。在這個(gè)方面，對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子結(jié)構(gòu)的研究讓人看到希望，這在細(xì)菌廣泛具有耐藥性的今天也頗具意義。研究人員早就認(rèn)識(shí)到，細(xì)菌的細(xì)胞膜上有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而且古菌、真核生物和癌細(xì)胞也有類似的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它能將一種或多種藥物及自身的毒性化合物排出細(xì)胞外，以對(duì)付藥物的殺滅，確保自身的安全。但是，對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是如何工作的，一直有不同的解釋。
　　最近的一項(xiàng)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白立體結(jié)構(gòu)的研究提供了細(xì)菌耐藥的另一種解釋。東京大學(xué)的Osamu Nureki研究小組以耐受高溫環(huán)境的嗜熱古菌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為模型，讓其在脂質(zhì)中結(jié)晶，然后利用Ｘ射線詳細(xì)分析了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的立體結(jié)構(gòu)。研究人員發(fā)現(xiàn)，嗜熱古菌細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的立體結(jié)構(gòu)就像一個(gè)V字形，由羧基端小葉(C-lobe)和氨基端小葉(N-lobe)形成V字的兩個(gè)端口。研究人員用諾氟沙星的衍生物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，當(dāng)細(xì)菌運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白接觸到藥物分子時(shí)，其氨基端小葉就由彎變直，把附近所有的外來藥物分子推出細(xì)菌細(xì)胞外。相較于過去認(rèn)為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是通過電化學(xué)濃度梯度（如氫離子和鈉離子的濃度梯度）來轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子的機(jī)制而言，這個(gè)研究則提供了一種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而讓細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的全新機(jī)制。
　　因此，如果針對(duì)細(xì)菌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的立體結(jié)構(gòu)來做文章，例如，改變藥物分子形狀，或設(shè)計(jì)出改變轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)的藥物，就不僅可以研發(fā)出避免細(xì)菌耐藥的強(qiáng)效抗菌藥，而且可以研發(fā)出針對(duì)癌癥的強(qiáng)效靶向藥物。因?yàn)?，研究也早已發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞除了通過利用休眠等手段來躲避藥物的攻擊外，還可以通過相似的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來泵出藥物分子，躲避藥物的殺傷。
　　認(rèn)識(shí)細(xì)菌就是認(rèn)識(shí)生命，由此不僅可以研發(fā)新的廣譜、強(qiáng)效抗菌藥，還可以研發(fā)針對(duì)癌癥的特效靶向化療藥物。

（責(zé)任編輯：秋彤）