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□ 董淑杰  翟所迪

　　二甲雙胍被各國(guó)糖尿病指南推薦為2型糖尿病治療的首選藥物，在臨床上有非常廣泛的應(yīng)用。自上市以來，心臟功能衰竭一直視為是二甲雙胍的禁忌證。然而，近年來一些高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)卻對(duì)這一禁忌證的合理性提出了強(qiáng)烈質(zhì)疑，現(xiàn)筆者介紹如下。
　　心衰禁忌證的由來
　　雙胍家族的另一個(gè)藥物——苯乙雙胍因其強(qiáng)大的降糖效果曾在上個(gè)世紀(jì)60年代風(fēng)光一時(shí)，然而在臨床應(yīng)用中人們發(fā)現(xiàn)，它能夠?qū)е轮旅匀樗崴嶂卸荆虼吮怀烦鰵W洲市場(chǎng)。雖然二甲雙胍乳酸酸中毒的發(fā)生率顯著低于苯乙雙胍，但仍然引起了人們的極大擔(dān)憂。心衰患者常常伴有低灌注、低氧等特殊代謝狀態(tài)，二甲雙胍從理論上被認(rèn)為，能夠增加這些特殊代謝狀態(tài)下的乳酸酸中毒的發(fā)生率。該藥上市后的調(diào)查顯示，確實(shí)有心衰患者使用二甲雙胍后引起乳酸酸中毒的個(gè)例。最終，美國(guó)FDA決定限制二甲雙胍的使用，將“需要藥物治療的充血性心衰”列為它的禁忌證。近半個(gè)世紀(jì)以來，低等級(jí)的證據(jù)導(dǎo)致了心衰一直被視為二甲雙胍的禁忌證，使得心衰患者幾乎全部被擋在二甲雙胍的治療范圍之外。
　　循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的提出
　　長(zhǎng)久以來，人們對(duì)二甲雙胍一直有一個(gè)刻板的印象，認(rèn)為它會(huì)增加乳酸酸中毒的發(fā)生率，引起十分嚴(yán)重的后果。而事實(shí)上，盡管乳酸酸中毒的致死率非常高，但現(xiàn)有證據(jù)證明了二甲雙胍引起的乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)非常小。2007年，Cochrane的一項(xiàng)評(píng)估2型糖尿病患者使用二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組的乳酸酸中毒的發(fā)生率為4.3例/每10萬患者年，低于非二甲雙胍組（即其他降糖措施組）的發(fā)生率（為5.4例/每10萬患者年）。由此該文最終得出結(jié)論：與其他降糖措施相比，并沒有證據(jù)表明二甲雙胍能夠增加乳酸酸中毒的發(fā)生率。由此看來，人們對(duì)于二甲雙胍引起乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)似乎過于憂心忡忡。那么，二甲雙胍能增加心衰狀態(tài)下乳酸酸中毒發(fā)生率的推斷也就變得根基不穩(wěn)了。
　　二甲雙胍用于心衰患者的安全性究竟如何呢？自2004年以來，陸續(xù)有多項(xiàng)觀察性研究就這一問題展開了探討。2007年，發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）》的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估了合并心
　　衰的糖尿病患者使用各種降糖藥的收益與風(fēng)險(xiǎn)，該文章共納入了8項(xiàng)研究，評(píng)價(jià)了2萬多例患者使用降糖藥的效果。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素能增加心衰患者的全因死亡率；噻唑烷二酮類藥則能增加患者的心衰再入院率；只有二甲雙胍能顯著降低心衰患者的全因死亡率，且不增加心衰患者的入院率。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，二甲雙胍是唯一一種不增加合并心衰的糖尿病患者危害的降糖藥。
　　2013年，發(fā)表在《循環(huán)（Circulation）》雜志的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估了二甲雙胍在合并心衰的糖尿病患者中的安全性和有效性。該文章共納入9項(xiàng)研究，評(píng)價(jià)了3萬多例患者使用降糖藥的效果。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組（主要是磺脲類降糖藥）相比，二甲雙胍能夠降低心衰患者的死亡率，輕微降低患者的全因入院率，且并不增加乳酸酸中毒的危險(xiǎn)。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，對(duì)于合并心衰的糖尿病患者，二甲雙胍至少與其他降糖藥具有同等安全性。
　　不過，上面這兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要是基于觀察性研究而非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此我們也期待后續(xù)能有大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)這一問題做進(jìn)一步驗(yàn)證。
　　臨床推薦和使用情況
　　鑒于既有的證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)，美國(guó)FDA和加拿大衛(wèi)生部分別在2006年和2010年將心衰這一絕對(duì)禁忌證從二甲雙胍的說明書中移除，但對(duì)心衰患者使用二甲雙胍仍保留黑框警告。
　　并且，國(guó)際上很多指南也開始將二甲雙胍推薦為合并心衰的糖尿病患者的一線用藥。加拿大糖尿病協(xié)會(huì)（CDA）在更新的2013版《糖尿病防治指南》中明確指出：“使用二甲雙胍的心衰患者的心血管結(jié)局要優(yōu)于使用其他降糖藥的心衰患者?！?012歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）《心衰診療指南》中指出，二甲雙胍已被廣泛用于合并心衰的糖尿病患者中，并且認(rèn)為這是“明顯安全的”。
　　隨著二甲雙胍在心衰患者中安全性的初步驗(yàn)證，它在很大范圍內(nèi)得到了臨床推廣。調(diào)查顯示，加拿大有51%的心衰患者在使用二甲雙胍，德國(guó)有高達(dá)76.8%的心衰患者在使用該藥。
　　醫(yī)學(xué)的發(fā)展是一個(gè)循證的過程，說明書中的條條框框也不是絕對(duì)不變的。新的研究和證據(jù)不斷刷新著我們對(duì)藥物的認(rèn)知，例如，曾被視為心衰患者禁用的β受體阻滯劑，現(xiàn)在就已經(jīng)成為治療心衰的常規(guī)藥物。在現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下，我們也不能再把心衰視為二甲雙胍的絕對(duì)禁忌證。
　　（作者單位：北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科）

（責(zé)任編輯：秋彤）