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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所研究員 郭 伽

　　眾所周知，順鉑類抗癌藥在腫瘤治療中占有重要地位，但同時明顯的毒副作用則制約了它的臨床應(yīng)用。為克服順鉑類藥物毒性大的問題，英國愛丁堡大學(xué)的研究人員最近開發(fā)出新的藥物和服藥方法。薩特鉑(satraplatin，順式-二氯-反式-二乙酸基-氨-環(huán)己胺鉑）是一個沒有活性的鉑離子絡(luò)合物。在患者口服這個藥物到達(dá)癌癥部位后，再用紅光照射癌癥部位，使薩特鉑分解為分子結(jié)構(gòu)和順鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)極為相似并且具有活性的反式-平面正方形鉑絡(luò)合物（環(huán)己胺取代了與鉑離子絡(luò)合的一個氨分子），從而使其毒性作用大為減輕。
　　其實(shí)，說起順鉑類抗癌藥，它的研發(fā)過程相當(dāng)有趣。1965年，美國密歇根州立大學(xué)的物理學(xué)家巴耐特·羅森伯格在觀察細(xì)胞有絲分裂的過程中，想知道細(xì)胞染色體的排列是否會受到電偶極或磁偶極的影響。為了檢驗(yàn)這個設(shè)想，他把鉑金電極加在大腸桿菌細(xì)胞的懸浮液里。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，大腸桿菌細(xì)胞沒有發(fā)生有絲分裂，它們只是生長成為大約300倍長的絲狀體。羅森伯格推測，大腸桿菌細(xì)胞的這種變化并不是受電場影響引起的，而是由于鉑金電極發(fā)生水解反應(yīng)生成的物質(zhì)引起的。
　　鉑金能生成二價和四價兩種氧化狀態(tài)的陽離子。四價的鉑離子又能生成二氨六氯化鉑和二氨四氯化鉑兩種絡(luò)合物。經(jīng)過反復(fù)分析后，他們終于揭開了大腸桿菌細(xì)胞變長的秘密。原來，二氨四氯化鉑這個化合物有兩種異構(gòu)體，其中的順式異構(gòu)體能夠使大腸桿菌細(xì)胞生長成長絲狀。他們還發(fā)現(xiàn)，二氨二氯化鉑的順式異構(gòu)體能更有效地使大腸桿菌細(xì)胞生長成長絲狀。他們推測，由于具有抑制細(xì)胞分裂的作用，這兩種化合物可能具有抗腫瘤的功能。進(jìn)一步用這兩種化合物進(jìn)行抗腫瘤試驗(yàn)時，小白鼠的腫瘤被完全治愈。這里所說的順式二氨二氯化鉑就是人們常說的順鉑。
　　那么順鉑的抗癌機(jī)理是怎樣的呢？研究發(fā)現(xiàn)，在大腸桿菌的DNA分子和順鉑之間發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)。在細(xì)胞里，順鉑水合物通過造成交叉連接的DNA分子雙股螺旋鏈不能打開纏繞，進(jìn)而無法復(fù)制，最終細(xì)胞就會死亡。因此，順鉑具有殺死癌細(xì)胞的功能。不過，在細(xì)胞死亡之前，它們還會繼續(xù)生長。這是細(xì)胞能變成長絲狀的原因。在用其他藥物進(jìn)行治療時，睪丸癌患者的死亡率為90%。當(dāng)用其他藥物和順鉑配合治療時，睪丸癌患者的成活率高于80%。在其他癌癥中，治療效果也有類似的改進(jìn)。但是在具有出色治療效果的同時，正常的細(xì)胞也會被殺死，患者會出現(xiàn)腎功能損傷、神經(jīng)中毒、惡心、嘔吐、聽力損失、骨髓中毒、電解質(zhì)紊亂和溶血性貧血等毒性作用。
　　順羧酸鉑，即人們常說的卡鉑，是密歇根大學(xué)的研究人員開發(fā)出的改良的順鉑類抗癌藥物。其毒性作用要低一些，但和順鉑的治療作用相比較，卡鉑的治療作用也要差一些。
　　日本名古屋市立大學(xué)藥學(xué)院的木古早隨后又合成了草酸鉑，和順鉑具有相同的抗癌作用。在1996年和2002年，歐盟與美國食品和藥物管理局分別批準(zhǔn)草酸鉑為用于治療癌癥的藥物。當(dāng)用順鉑使患者出現(xiàn)抗藥作用時，再改用草酸鉑治療就會有好的治療效果，其毒性作用也要低一些。草酸鉑的優(yōu)點(diǎn)是水溶性好、抗腫瘤廣譜和治療效果顯著。
　　由于順鉑、順羧酸鉑和草酸鉑的抗癌作用機(jī)理相同，毒性大始終是它們難以擺脫的弊端，于是對順鉑的不斷改良仍在繼續(xù)中，文章開頭所說的成果就是近期相關(guān)研究中閃亮的一個。

（責(zé)任編輯：秋彤）