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□ 賈衛(wèi)濱

　　硝酸酯類藥物是應(yīng)用較為廣泛的治療冠心病藥物，目前臨床常用的主要有3種：短效的硝酸甘油、長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯），以及5-單硝酸異山梨酯。它們的基本作用是擴張血管平滑肌，從而達到改善心肌供血的作用。雖然硝酸酯類藥物是臨床應(yīng)用多年的藥物，但在使用中仍存在很多不正確、不規(guī)范之處；臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解這類藥物的適應(yīng)證、用藥方法、劑型選擇、耐藥的預(yù)防等知識，從而能夠合理規(guī)范地用藥。
　　血管擴張作用呈劑量依賴性
　　硝酸酯類藥物在小劑量應(yīng)用時，主要擴張大的容量靜脈，降低心臟前負荷，使得回心血量下降，降低左室舒張末壓。如口服短效的硝酸甘油0.3～0.6毫克/次，長效的硝酸異山梨酯5～10毫克/次，就是主要起到降低心臟前負荷的作用。  
　　中等劑量應(yīng)用時，硝酸酯類藥物選擇性擴張大、中動脈(如心外膜大的冠脈)，有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注及供氧，擴張側(cè)支血管并預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠脈痙攣。如硝酸甘油40～60微克/分泵入，可有效緩解冠脈痙攣。
　　硝酸酯類藥物在大劑量應(yīng)用時，擴張阻力小動脈，使血壓下降，對動靜脈均能擴張，降低心臟前后負荷，減少心肌灌注壓，使心肌需氧量進一步下降，有利于控制血壓急性升高，改善心功能，并降低肺毛壓，治療肺水腫及高血壓危象。如硝酸甘油50微克/分以上降低血壓顯著。
　　合理使用，防止耐藥
　　硝酸酯類藥物耐藥是指連續(xù)用藥48～72小時后,其抗心肌缺血及擴血管效應(yīng)降低或消失。臨床表現(xiàn)為患者對同一劑量的硝酸酯類藥物的臨床效應(yīng)下降或消失，或伴有運動耐量的降低，必須增加劑量或合并其他措施才能維持原來的效應(yīng)。合理用藥可有效防止硝酸酯類藥物耐藥，以下方法可供參考。
　　間歇給藥法及偏心給藥法。間歇給藥法的間歇期取決于藥物的半衰期，保證每日有一定時間的無硝酸酯期：硝酸甘油需大于8～12小時；硝酸異山梨酯需大于12～14小時。偏心給藥法即在7∶00、12∶00、17∶00或8∶00、15∶00時給藥，可避免產(chǎn)生耐藥。但是不是所有的患者都可以采用間歇給藥法或偏心給藥法，如果對嚴(yán)重不穩(wěn)定性心絞痛，采用間歇給藥法或偏心給藥法，在深夜或凌晨時，體內(nèi)藥濃度降低至最低水平，易發(fā)生心絞痛，這種現(xiàn)象即所謂的“零點現(xiàn)象”或“反跳現(xiàn)象”。
　　增量法。為避免零點現(xiàn)象，可采用逐漸增量法，即早、中、晚分別給予硝酸異山梨酯5 毫克、10 毫克、15毫克，可避免耐藥和零點現(xiàn)象。也可在采用偏心給藥法時在睡前加服1次非硝酸酯類擴血管藥，如硫氮唑酮、氨氯地平等，既可避免硝酸酯類藥物耐藥，又可避免零點現(xiàn)象的發(fā)生。
　　預(yù)防性給藥。對于穩(wěn)定性心絞痛患者可采用體力活動前臨時預(yù)防性服用硝酸酯類藥，或出現(xiàn)胸悶先兆時再舌下含服，平時不用硝酸酯類藥，這樣也可避免耐藥產(chǎn)生。
　　聯(lián)合用藥。預(yù)先給予卡托普利能防止或逆轉(zhuǎn)耐藥發(fā)生?？ㄍ衅绽商峁€基，同時還有減少血管緊張素Ⅱ的作用。另外，聯(lián)合使用其他血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，如依那普利、貝那普利及氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等可抑制血管緊張素Ⅱ和蛋白激酶-C激活，從而防止耐藥產(chǎn)生?？ňS地洛可有效預(yù)防耐藥，除具有腎上腺素能拮抗作用外，還具有抗氧化及清除自由基作用。聯(lián)合使用其他氧自由基清除劑，如維生素C、維生素E等藥物，清除超氧陰離子而減少一氧化氮滅活，可防止硝酸酯耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生；補充葉酸也可防止耐藥性的發(fā)生。
　　另外，如果開始使用靜脈硝酸甘油無反應(yīng)，即為假性耐藥，可給予呋噻米等利尿劑來克服。常見于伴有右房高壓或周圍水腫的慢性心力衰竭患者，使用利尿劑可逆轉(zhuǎn)。限制水鈉的攝入,可改善心力衰竭時的假性耐藥。
　　重視不良反應(yīng)及禁忌證
　　硝酸酯類藥物最常見的不良反應(yīng)是頭痛，呈劑量和時間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，大部分患者服藥1～2周后頭痛可自行消失；阿司匹林亦可使之有效緩解。當(dāng)然，頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。硝酸酯類藥物的其他不良反應(yīng)還有面部潮紅、心率加快、低血壓，可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等；舌下含服硝酸甘油可引起口臭，少見皮疹；長期大劑量使用可發(fā)生罕見的高鐵血紅蛋白血癥。
　　使用硝酸酯類藥物的禁忌證包括：對硝酸酯過敏；急性下壁伴右室心肌梗死；收縮壓<90毫米汞柱的嚴(yán)重低血壓；肥厚性梗阻型心肌病；重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄；心臟壓塞或縮窄性心包；限制性心肌病；已使用磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非等)；顱內(nèi)壓增高。
　　下列情況下亦應(yīng)慎用硝酸酯類藥物：循環(huán)低灌注狀態(tài)；心室率<50次/分鐘，或>110次/分鐘；青光眼；肺心病合并動脈低氧血癥；重度貧血。
　　值得注意的是，臨床上應(yīng)摒棄5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型。5-單硝酸異山梨酯的口服制劑無肝臟的首過效應(yīng)，而靜脈制劑起效及達峰時間均明顯延遲于同等劑量的口服制劑。藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)5-單硝酸異山梨酯的靜脈劑量達到20毫克/小時(滴注1小時)時，才和一次口服20毫克后的血藥濃度曲線相吻合。但在這時候，無論是從用藥的安全性，還是從藥物經(jīng)濟學(xué)的角度，都應(yīng)該用口服制劑來替代靜脈制劑。因此應(yīng)摒棄5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型。
　　（作者單位：山東省臨清市人民醫(yī)院）

　　延伸閱讀
　　硝酸酯類藥物的應(yīng)用方法
　　無論是ST段抬高急性心肌梗死，還是非ST段抬高的急性冠脈綜合征，有關(guān)指南均建議給予口服或靜脈硝酸酯類藥物處理急性心肌缺血(I類適應(yīng)證)。若患者存在持續(xù)缺血，推薦使用靜脈制劑，硝酸甘油起始劑量5～10微克/分，每3～5分鐘以5～10微克/分遞增劑量，最高可達200微克/分。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達到血壓效應(yīng)。若缺血癥狀或體征無減輕，逐漸遞增劑量至出現(xiàn)血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)將至＜110毫米汞柱，高血壓患者平均動脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25％。連續(xù)靜滴24小時可產(chǎn)生耐藥，因此缺血癥狀一旦緩解，應(yīng)盡快逐漸減量，改為口服藥物維持。
　　對慢性穩(wěn)定性心絞痛的患者抗心絞痛治療常采用聯(lián)合用藥。β受體阻滯劑與硝酸酯類藥聯(lián)合可相互取長補短。硝酸酯類藥降低血壓和心臟后負荷，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一不良反應(yīng)；β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長、回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β受體阻滯劑的這一不利因素。常規(guī)用法：如口服硝酸異山梨酯5～10毫克/次，每日3次；或者美托洛爾25毫克/次，每日2次口服。需要注意：心率緩慢、水鈉潴留、支氣管哮喘的患者聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑宜慎重；慢性穩(wěn)定性心絞痛已有明顯好轉(zhuǎn)，心絞痛控制滿意，少有發(fā)作，可以停用硝酸酯類藥物，不需要長期服用，并可減少耐藥性。循證醫(yī)學(xué)研究證實：硝酸酯類藥物對于心血管疾病事件的終點結(jié)果是中性的，如對于死亡率、心血管疾病加重、再住院率等的影響與對照組比較不具有顯著性差異；與中藥麝香保心丸聯(lián)合應(yīng)用效果更好。
　　有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隱匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時多見。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過性缺血(大部分為隱匿性)是急性動脈綜合征近期和遠期不良預(yù)后的一個顯著獨立預(yù)測因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建術(shù)的危險增加3～5倍。因而，在臨床實踐中，尤其針對高?；颊咧贫ㄔ\斷和治療策略時，應(yīng)重點考慮是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及已有的背景治療，例如即使患者已實施了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)等，只要心肌缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用β受體阻滯劑、硝酸酯／鈣通道阻滯劑等進行長期的抗缺血治療。一般口服給藥，常規(guī)劑量：硝酸甘油，0.3～0.6毫克/次，2～3次/日。硝酸異山梨酯5～10毫克/次，3次/日。
　　歐洲急性心力衰竭指南推薦，將硝酸酯類藥物逐漸滴定至血流動力學(xué)可耐受的最大劑量合并小劑量利尿劑治療心力衰竭，在急性冠脈綜合征所致急性左心衰竭時硝酸酯類優(yōu)于硝普鈉(后者由于存在冠脈竊血)。在急性心力衰竭時，硝酸酯類藥主要通過降低外周血管阻力、降低左室壓力、增加心輸出量、降低肺毛細血管楔壓而發(fā)揮作用。通常硝酸甘油自10～20微克/分起始，最高可至200微克/分。硝酸異山梨酯自1毫克/小時起始，最高可至8～10毫克/小時。用藥時要注意監(jiān)測患者的血壓和心率，對于伴有高血壓的心力衰竭患者尤其適用。
　　靜滴硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5微克/分起始，用藥過程中持續(xù)監(jiān)測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為100微克/分，最高可達260微克/分。該藥作用起效快，靜脈滴注即刻顯效，半衰期約為4分鐘左右，若不連續(xù)使用，其臨床療效最多不超過30分鐘，故可用于高血壓危象治療。

（責(zé)任編輯：秋彤）