四个女学生的精油按摩,我被按摩师做了三次,斗罗:从俘获女神开始无敌小说阅读全文,欧美性做爰片免费视频看将界,色哟哟无码av在线观看,人畜爱爱小说百度云,书记夫人小说免费阅读,国产精品一区二区久久蜜臀内射,小说改编电视剧 原著参与么

□　楊煥 鄭冬瑞 趙德恒 楊志敏

　　抑郁癥是一種最常見的心境障礙，表現(xiàn)為單次或反復(fù)發(fā)作、病程遷延，其終身患病率大約為15%，在女性中可能高達(dá)25%。
　　目前的抗抑郁藥物包括經(jīng)典抗抑郁藥和新型抗抑郁藥兩大類。經(jīng)典抗抑郁藥盡管抗抑郁療效肯定，但其安全性頗受質(zhì)疑，尤其在過量服用時(shí)有致死危險(xiǎn)。而新型抗抑郁藥則在療效和安全性上均獲肯定，且大多數(shù)藥物所具有的每日一次給藥的方案及初始劑量等于治療劑量的優(yōu)勢(shì)，更使其成為一線抗抑郁藥物。
　　目前，抗抑郁藥物研究不僅關(guān)注治療急性期癥狀和發(fā)作期間的維持療效（預(yù)防復(fù)燃），還關(guān)注其能否預(yù)防新的發(fā)作（預(yù)防復(fù)發(fā)），以及為預(yù)防復(fù)發(fā)提供臨床數(shù)據(jù)。
　　結(jié)合我國(guó)國(guó)情及相關(guān)臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家的經(jīng)驗(yàn)，筆者現(xiàn)提出對(duì)治療抑郁癥藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體考慮。
　　臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
　　治療抑郁癥藥物的臨床試驗(yàn)除了要遵循藥物臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律以外，還要考慮到疾病和藥物自身所具有的特點(diǎn)及其對(duì)臨床試驗(yàn)的影響。因此，應(yīng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）發(fā)布的臨床相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
　　每項(xiàng)臨床試驗(yàn)實(shí)施前須根據(jù)已知的抗抑郁藥物特性而制定臨床研究計(jì)劃，同時(shí)也需考慮抑郁癥的疾病特點(diǎn)，例如有明顯自殺傾向者一般不宜納入臨床試驗(yàn)。
　　理想的抑郁癥全程治療，包括急性期治療、鞏固期治療和維持期治療，旨在控制癥狀和預(yù)防復(fù)燃／復(fù)發(fā)。一般急性期治療的時(shí)間推薦為6～8周，鞏固期治療推薦為6個(gè)月。目前，預(yù)防復(fù)發(fā)的抑郁癥藥物臨床試驗(yàn)尚未成為申請(qǐng)“治療抑郁癥”適應(yīng)證的強(qiáng)制要求。如果擬要申請(qǐng)“預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)”的適應(yīng)證，則必須進(jìn)行專門的臨床研究。
　　對(duì)急性期療效的持續(xù)作用必須通過一項(xiàng)至少為期6個(gè)月的隨機(jī)撤藥試驗(yàn)或一項(xiàng)為期6個(gè)月的擴(kuò)展試驗(yàn)予以證明。還要進(jìn)行有效/緩解的病例數(shù)分析，并充分論證其臨床意義。
　　原則上，治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)以主觀療效指標(biāo)為主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)，其療效評(píng)價(jià)受試驗(yàn)質(zhì)量、測(cè)量方法、受試人群的影響較大，難以確定在本次試驗(yàn)樣本中陽性對(duì)照是否仍然保持原有的效應(yīng)，因此，此類藥物的臨床試驗(yàn)不宜采用非劣效設(shè)計(jì)。為確證和評(píng)價(jià)抗抑郁新藥的療效，必須進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，即采用比較主要臨床終點(diǎn)變化以證明藥物療效和安全性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如果能證明試驗(yàn)藥物優(yōu)效于一種已被充分認(rèn)證的陽性對(duì)照藥，則可以采用試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥比較的優(yōu)效性設(shè)計(jì)。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)于區(qū)別疾病特征與藥物的不良反應(yīng)具有價(jià)值。
　　如采用與陽性藥物的非劣效比較，應(yīng)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)陽性藥物和安慰劑對(duì)照的三組平行對(duì)照試驗(yàn)來觀察藥物療效。其中，陽性對(duì)照治療應(yīng)當(dāng)選用足夠劑量的標(biāo)準(zhǔn)藥物。
　　三臂（3-arm）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即同時(shí)使用一種合適劑量的陽性藥物作對(duì)照，與公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)藥物進(jìn)行比較。此設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是，除了能夠期望試驗(yàn)結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在顯著性差異外，還可以充分評(píng)價(jià)此結(jié)果的臨床意義。
　　臨床研究實(shí)施前應(yīng)對(duì)研究者進(jìn)行評(píng)估患者的相關(guān)培訓(xùn)。在研究開始前和研究期間，記錄和考核評(píng)分者之間（包括每位研究者）在診斷及療效和安全性評(píng)分量表使用上的可信度（如kappa值），以保證其一致性。
　　在研究方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施中，必須詳細(xì)記錄患者既往用藥情況和合并用藥情況。應(yīng)該“洗脫”相關(guān)藥物以消除對(duì)研究的影響。必要時(shí)考慮提供緊急情況下的補(bǔ)救藥物。
　　如果在治療開始時(shí)必須使用抗焦慮藥或催眠藥，可進(jìn)行分層設(shè)計(jì)，并分析其對(duì)療效的影響。
　　標(biāo)準(zhǔn)化心理治療、心理咨詢、心理教育和社會(huì)支持可以作為輔助治療。這些治療可能會(huì)增加安慰劑效應(yīng)，因此應(yīng)預(yù)先在試驗(yàn)方案中做出規(guī)定，并予以詳細(xì)記錄，在結(jié)果分析時(shí)分析其對(duì)療效的影響。
　　臨床藥理學(xué)研究
　　1．藥效學(xué)研究
　　抑郁癥的發(fā)病與復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞和分子結(jié)構(gòu)或功能改變有關(guān)。在進(jìn)入人體研究之前，可采用動(dòng)物模型篩選治療抑郁癥藥物。鼓勵(lì)對(duì)抑郁癥患者開展多項(xiàng)腦結(jié)構(gòu)和功能研究（如使用磁共振或發(fā)射斷層掃描設(shè)備進(jìn)行的激活研究、電生理研究、神經(jīng)內(nèi)分泌通路研究等）以及基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究，這有助于闡明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和建立特定的抑郁癥患者人體模型。針對(duì)藥物可能的不良作用，鼓勵(lì)進(jìn)行認(rèn)知、反應(yīng)時(shí)間或睡眠結(jié)構(gòu)等研究。
　　2．耐受性試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)研究
　　首次人體試驗(yàn)應(yīng)參照SFDA《藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）》和《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，進(jìn)行常規(guī)的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)研究。特別是在量-效關(guān)系研究中，可對(duì)個(gè)體的血藥濃度進(jìn)行研究。
　　3．藥物相互作用研究
　　應(yīng)開展試驗(yàn)藥物與在臨床實(shí)際應(yīng)用中可能同時(shí)應(yīng)用的其他任何藥物之間可能產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)相互作用的研究。還應(yīng)對(duì)抗抑郁新藥與酒精和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物之間潛在的相互作用進(jìn)行研究。如果存在相互作用，還應(yīng)在肝和/或腎損害患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。具體參考SFDA《藥物相互作用研究指導(dǎo)原則》。
　　確證性試驗(yàn)
　　抗抑郁癥藥物必須關(guān)注急性發(fā)作癥狀的治療以及發(fā)作期間治療效果的維持，旨在控制急性發(fā)作和預(yù)防復(fù)燃。因此，對(duì)擬申請(qǐng)“治療抑郁癥”適應(yīng)證的藥物，必須在短期臨床研究中證明試驗(yàn)藥物對(duì)主要癥狀的療效，同時(shí)在至少一項(xiàng)長(zhǎng)期臨床研究中證實(shí)其療效的持久性。在上市許可申報(bào)資料中應(yīng)同時(shí)包括這兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)。一般急性期治療時(shí)間推薦為6～8周，鞏固期治療時(shí)間推薦為6個(gè)月。
　　目前，預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)尚未成為申請(qǐng)“治療抑郁癥”適應(yīng)證的強(qiáng)制要求。如果擬申請(qǐng)“預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)”的適應(yīng)證，則必須進(jìn)行專門的臨床研究。
　　在臨床方案中應(yīng)闡明受試人群、劑量、對(duì)照藥物和療程選擇的依據(jù)。
　　統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)管理
　　在統(tǒng)計(jì)分析方案中對(duì)樣本量的估算應(yīng)予以說明。根據(jù)試驗(yàn)的目的，有時(shí)需要根據(jù)有效者例數(shù)進(jìn)行估算。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)該包括多種分析，至少應(yīng)包括全分析集和符合方案集人群。在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)事先規(guī)定處理脫落或數(shù)據(jù)缺失的方法。需關(guān)注療效低估或高估的風(fēng)險(xiǎn)。具體參考SFDA《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
　　標(biāo)準(zhǔn)的三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)旨在顯示試驗(yàn)藥物（T）與安慰劑相比的優(yōu)效性，并定量分析與陽性對(duì)照藥物(C)比較的療效。
　　如果研究的目的是證明試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥相比的非劣效性，則采用安慰劑、試驗(yàn)藥物和陽性對(duì)照藥物三組設(shè)計(jì)。此類設(shè)計(jì)具有較好的檢驗(yàn)靈敏度，不需要依賴外部試驗(yàn)就能進(jìn)行非劣效統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷。為保證試驗(yàn)的靈敏度，應(yīng)證明與安慰劑相比的優(yōu)效性，同時(shí)要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果能可靠地推斷出與陽性對(duì)照藥物相比試驗(yàn)藥物優(yōu)效或療效相似的結(jié)論。
　　在非劣效臨床試驗(yàn)僅有一個(gè)主要療效指標(biāo)，且受試藥為單劑量的前提下，允許在非劣效檢驗(yàn)結(jié)論成立后進(jìn)行優(yōu)效性結(jié)論判斷，此時(shí)無需做α 校正。如果某高優(yōu)指標(biāo)C-T (低優(yōu)指標(biāo)T-C) 雙側(cè)95%可信區(qū)間上限小于0，可進(jìn)一步得出試驗(yàn)藥優(yōu)于陽性對(duì)照的結(jié)論。
　　在試驗(yàn)藥物療效的估計(jì)值優(yōu)于陽性對(duì)照藥物，并且C-T 的95%CI 上限接近顯示優(yōu)效的情況下，可以推斷試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥物療效的相似性。
　　臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是支持藥品獲準(zhǔn)上市的最重要實(shí)證，良好、規(guī)范的數(shù)據(jù)管理工作是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)要采用標(biāo)準(zhǔn)化的管理，從數(shù)據(jù)收集到數(shù)據(jù)庫的完成，均應(yīng)符合SFDA《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定和《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》的要求。
　　數(shù)據(jù)管理過程包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性盲態(tài)核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換等。藥物臨床試驗(yàn)要建立數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，對(duì)可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)進(jìn)行全面控制和管理，使這些因素都處于受控狀態(tài)，保障臨床研究數(shù)據(jù)始終保持在可控和可靠的水平。同時(shí)，要使用標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)術(shù)語，并按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。
　　（作者單位：國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品審評(píng)中心）
　　相關(guān)鏈接
　　藥物早期探索性試驗(yàn)
　　藥物早期探索性研究或概念驗(yàn)證性研究可以采用多種更為靈活的設(shè)計(jì)。這些研究的重點(diǎn)是用最大的把握度去檢驗(yàn)療效，如利于達(dá)到這一目的的方法（包括使用嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)），或者選擇最有可能產(chǎn)生療效反應(yīng)的患者、排除對(duì)安慰劑有療效反應(yīng)者。這些設(shè)計(jì)僅僅適用于探索性試驗(yàn)，不能用于提供療效的確證性關(guān)鍵證據(jù)。
　　治療劑量范圍的初步數(shù)據(jù)可以來自于非臨床數(shù)據(jù)，如動(dòng)物模型及受體等相關(guān)研究。但是，仍應(yīng)在此階段的臨床試驗(yàn)中根據(jù)經(jīng)過驗(yàn)證的療效終點(diǎn)來確定劑量反應(yīng)關(guān)系。應(yīng)確定最低有效劑量以及最佳給藥劑量。由于可變劑量設(shè)計(jì)不適用于獲得此類信息，因此需要采用多個(gè)固定劑量和安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。最好在一項(xiàng)試驗(yàn)中的多個(gè)劑量之間直接進(jìn)行劑量對(duì)比。未經(jīng)充分論證的劑量可能會(huì)干擾對(duì)確證性試驗(yàn)的推理，因此強(qiáng)調(diào)在開展確證性試驗(yàn)（Ⅲ期）之前確定試驗(yàn)藥物的劑量反應(yīng)關(guān)系。另外，在劑量探索研究中，受試人群最好能夠代表整個(gè)目標(biāo)患者人群。

（責(zé)任編輯：秋彤）