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□ 伊  遙  編譯

　　精神疾病藥物的開(kāi)發(fā)需要通過(guò)彌補(bǔ)系統(tǒng)神經(jīng)學(xué)研究的不足，進(jìn)而提高具有新作用機(jī)制候選藥物臨床試驗(yàn)的成功率。
　　近年來(lái)，由于尋找精神疾病全新候選藥物困難重重，以及難于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其未來(lái)的臨床療效，制藥企業(yè)對(duì)該領(lǐng)域的投資不斷縮減。導(dǎo)致這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因之一，在于精神疾病藥物的臨床前開(kāi)發(fā)缺少基本的概念性框架和指導(dǎo)原則，而這對(duì)于促進(jìn)藥物靶點(diǎn)選擇，以及臨床前和早期臨床評(píng)估具有重要的作用。建立分子/細(xì)胞機(jī)制和神經(jīng)元回路功能，以及這些神經(jīng)元回路與行為/認(rèn)知過(guò)程之間強(qiáng)有力的聯(lián)系，將有助于解決精神疾病藥物開(kāi)發(fā)中面臨的挑戰(zhàn)。
　　基礎(chǔ)研究不足致藥物開(kāi)發(fā)成功率低
　　在20世紀(jì)90年代以前，精神疾病藥物開(kāi)發(fā)主要致力于提高已上市藥物的療效，如用于治療抑郁癥的5-羥色胺再攝取抑制劑和用于治療精神分裂癥的多巴胺能調(diào)節(jié)劑等。然而，令人欣慰的是，該類(lèi)藥物的療效達(dá)到了一定水平，而精神疾病的遺傳學(xué)和分子神經(jīng)學(xué)研究也取得了重大進(jìn)展。另外，研究也開(kāi)始轉(zhuǎn)向確定特殊藥理學(xué)上易控制的特定分子靶點(diǎn)，如離子通道或G-蛋白偶聯(lián)受體。更為重要的是，該類(lèi)靶點(diǎn)所產(chǎn)生的興奮并非由已知精神障礙的功能紊亂所產(chǎn)生；相反，而是由多種因素共同作用引發(fā)，這些因素包括與特定功能有關(guān)的大腦區(qū)域產(chǎn)生的某種“興趣”表達(dá)形式（特別是患者的這些表達(dá)形式發(fā)生改變時(shí)）和關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)水平的能力等。隨后，新的研究方法在多種不同的動(dòng)物疾病模型和行為學(xué)任務(wù)中得以證實(shí)。當(dāng)然，這些動(dòng)物疾病模型和行為學(xué)任務(wù)同樣適用于目前已上市和已知作用機(jī)制的藥物。
　　然而，由于多種精神疾病藥物在臨床試驗(yàn)中相繼遭遇失敗，因此很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)目前處于臨床前研究的藥物是否具有新的作用機(jī)制。目前精神疾病藥物研發(fā)在很多方面依然不能令人滿意，如特定靶點(diǎn)的選擇，這些靶點(diǎn)、已修飾的神經(jīng)元回路和預(yù)期的行為學(xué)效應(yīng)(如癥狀緩解等)之間仍舊缺乏堅(jiān)實(shí)的聯(lián)系。最典型的例子就是α7煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR），該受體被認(rèn)為是改善精神分裂癥認(rèn)知癥狀的重要靶點(diǎn)。對(duì)動(dòng)物采用α7 nAChR刺激可提升聽(tīng)覺(jué)-運(yùn)動(dòng)門(mén)控系統(tǒng)，而精神分裂癥聽(tīng)覺(jué)-運(yùn)動(dòng)門(mén)控系統(tǒng)是缺失的，因此α7 nAChR備受關(guān)注。但是，在精神分裂癥認(rèn)知性障礙患者中，聽(tīng)覺(jué)-運(yùn)動(dòng)門(mén)控系統(tǒng)缺失是如何反映其神經(jīng)元回路功能的尚不明確，且?guī)缀鯖](méi)有證據(jù)表明α7 nAChR激動(dòng)劑是如何影響這些神經(jīng)元回路的。
　　要彌補(bǔ)這方面研究的不足難度極大且花費(fèi)高昂。目標(biāo)化合物在不同動(dòng)物模型及其行為學(xué)任務(wù)測(cè)試中的結(jié)果是否對(duì)患者同樣有效，也依然值得商榷。另外，目前尚未建立靶點(diǎn)與行為/認(rèn)知效應(yīng)（通過(guò)神經(jīng)元回路）之間的聯(lián)系，這可能會(huì)導(dǎo)致許多與臨床前發(fā)現(xiàn)無(wú)關(guān)的結(jié)果。因此，知識(shí)欠缺是造成精神疾病藥物開(kāi)發(fā)成功率低下的主要原因。
　　需彌補(bǔ)研究不足并拓展開(kāi)發(fā)思路
　　靶點(diǎn)就是神經(jīng)生物學(xué)或細(xì)胞學(xué)機(jī)制，該機(jī)制可引起神經(jīng)回路功能和行為/認(rèn)知過(guò)程相關(guān)的效應(yīng)。更重要的是，這些回路可以明顯地調(diào)節(jié)行為/認(rèn)知效應(yīng)。因此，在精神疾病藥物的研發(fā)中，需要注意以下幾點(diǎn)。
　　靶點(diǎn)選擇  通過(guò)有序建立神經(jīng)生物學(xué)或細(xì)胞學(xué)機(jī)制、神經(jīng)回路功能和行為/認(rèn)知過(guò)程的關(guān)系確定靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的研究方法主要在于識(shí)別神經(jīng)細(xì)胞群，即使用特定的神經(jīng)遞質(zhì)或表達(dá)相應(yīng)的受體來(lái)滿足特別行為過(guò)程的需求。那么如何合理選擇靶點(diǎn)呢？
　　靶點(diǎn)與神經(jīng)元回路之間具有聯(lián)系，隨著基因?qū)W技術(shù)的進(jìn)展，基因因素導(dǎo)致精神疾病越來(lái)越容易讓人接受。所有疾病特征均可能是由環(huán)境因素引發(fā)的多種基因交互作用造成的。然而，針對(duì)受影響和不受影響的人群，通過(guò)應(yīng)用結(jié)構(gòu)功能成像與神經(jīng)心理測(cè)試相結(jié)合的手段，可以系統(tǒng)地評(píng)價(jià)攜帶某特定等位基因的結(jié)果后提出假說(shuō)，并依此假說(shuō)改變實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等位基因并進(jìn)行研究指導(dǎo)。采用特異性細(xì)胞誘導(dǎo)基因敲除或基因敲入和光遺傳技術(shù)，可控制細(xì)胞機(jī)制和與基因的有關(guān)的神經(jīng)元回路功能。
　　當(dāng)前，控制細(xì)胞機(jī)制和神經(jīng)回路功能的方法逐漸增加，若要從這些方法中充分受益，則必須對(duì)行為和認(rèn)知過(guò)程進(jìn)行深入分析。此外，利用生物信息可繪制出高度復(fù)雜的下游相互聯(lián)系部分及其結(jié)果，根據(jù)該結(jié)果可最終識(shí)別藥效學(xué)合理的靶點(diǎn)。環(huán)境以及表觀遺傳因素也同樣不容忽視：它闡釋了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基因與環(huán)境的結(jié)合作用，并可放大到對(duì)個(gè)人基因功能產(chǎn)生的影響。
　　動(dòng)物模型選擇  毫無(wú)疑問(wèn)，單個(gè)動(dòng)物模型無(wú)法準(zhǔn)確反映一種復(fù)雜疾病如精神分裂癥的所有臨床特征。傳統(tǒng)方法是選擇一種或幾種典型精神分裂癥動(dòng)物模型，并簡(jiǎn)單地檢測(cè)某一候選藥物能否提高這些動(dòng)物的行為/認(rèn)知功能。這種方法并不適合于造成功能失常的神經(jīng)元回路；相反，卻忽視了大量的系統(tǒng)神經(jīng)學(xué)缺陷。雖然這種方法可能會(huì)產(chǎn)生一些有益的作用，但幾乎不能闡釋其中的作用機(jī)制，也無(wú)法依據(jù)積極或消極結(jié)果進(jìn)行臨床前研究策略的改變。如果候選藥物對(duì)患者無(wú)效，我們也無(wú)法知道如何利用這一結(jié)果選擇哪種動(dòng)物模型。究竟是什么原因造成了失?。菏悄Ｐ?，靶點(diǎn)還是藥物？都不得而知。
　　當(dāng)然，目前精神疾病診斷主要根據(jù)觀察結(jié)果和癥狀群而劃分。這種方式既不能反映病因機(jī)制，也無(wú)需基礎(chǔ)性的生物學(xué)知識(shí)。因此，動(dòng)物模型在病因確定方面存在不足，而且不具備太大的臨床意義，也就不足為怪了。美國(guó)國(guó)家心理健康研究所（NIMH）研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)行動(dòng)初步制定了提高有益模型轉(zhuǎn)化的方法：擴(kuò)展有利于臨床需求的行為學(xué)分類(lèi)（如認(rèn)知、動(dòng)機(jī)、情感、興奮和社會(huì)進(jìn)程），以排除對(duì)精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y或抑郁癥）臨床癥狀不合適的動(dòng)物模型需求。
　　行為任務(wù)選擇  傳統(tǒng)上選擇行為任務(wù)的方式主要關(guān)注行為對(duì)藥物的敏感性。但是，為什么一種行為比另一種行為對(duì)藥物更敏感，如何利用這類(lèi)信息進(jìn)而預(yù)測(cè)臨床效果，傳統(tǒng)方法并未給出答案。事實(shí)上，將藥物敏感性作為任務(wù)選擇的論證之一也表明了精神生物學(xué)體系的不足。
　　總之，精神疾病藥物開(kāi)發(fā)的思路與傳統(tǒng)的開(kāi)發(fā)策略相悖，傳統(tǒng)的策略一方面在分子機(jī)制上著重論證藥物的效果，另一方面觀察行為效應(yīng)，卻很少將兩者結(jié)合形成系統(tǒng)。兩者相結(jié)合的思路可能更具有挑戰(zhàn)性，且比傳統(tǒng)研究方法耗時(shí)更長(zhǎng)，但最終一定更有投入-產(chǎn)出效率。

（責(zé)任編輯：秋彤）