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□　文/伊  遙  圖/本報記者  董笑非

　　在過去的幾年中，尋找更有效的新藥研發(fā)方式一直是生物制藥業(yè)的熱點話題。葛蘭素史克、賽諾菲和輝瑞等制藥巨頭為適應當代制藥行業(yè)的發(fā)展變化，已重新對其新藥研發(fā)機構進行了重組。最近分析師們指出，大多數(shù)制藥公司對藥物開發(fā)持續(xù)投入巨額資金，但獲得批準的新藥卻寥寥無幾。
　　近年來，在監(jiān)管機構提出對新藥進行經濟和效率審查后，新藥研發(fā)費用還是呈現(xiàn)出繼續(xù)攀升的趨勢。據(jù)美國FierceBiotech咨詢公司數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2011年全球八大生物制藥企業(yè)的研發(fā)投入超過700億美元，而2010年為674億美元。
　　如此看來，新藥研發(fā)仍然是生物制藥產業(yè)的亮點，而在投入和產出之間尋求合理的平衡點，也仍是制藥行業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)。
　　以下是2011年以來全球十大生物制藥企業(yè)的研發(fā)情況分析，我們可從中看到目前的新藥研發(fā)動態(tài)。
　　No.1 諾華
　　2011年研發(fā)支出：95.8億美元
　　2010年研發(fā)支出：90億美元
　　漲跌：+6.4%
　　研發(fā)支出占收入百分比：16.3%
　　諾華稱，去年在藥品領域的研發(fā)投入與2010年基本持平。此外，2011年諾華向其子公司愛爾康投入研發(fā)費用8.92億美元，向山德士投入6.40億美元，在疫苗類產品上投入5.23億美元，向消費者健康業(yè)務投入2.96億美元。
　　截止到2011年年底，諾華共啟動開發(fā)項目130個，其中一些項目也是行業(yè)內最具“重磅炸彈”研發(fā)潛力的藥物。而諾華比大多數(shù)企業(yè)做得更好的一點在于其追求研發(fā)項目的利潤最大化。
　　去年第四季度，Afinitor（依維莫司）治療乳腺癌的試驗獲得良好結果，諾華希望通過補充試驗獲得批準的這一模式來擴大該藥的特許經銷權，以擴大目標患者人群。研究者稱，諾華的另一個關節(jié)炎治療藥物Ilaris(ACZ885)的后期試驗結果令人滿意，因此可能會獲準增加適應證。諾華與美國Incyte公司合作開發(fā)的INC424最近獲得歐盟委員會推薦，有望用于治療骨髓纖維化。
　　當然，諾華的研發(fā)也并非一帆風順，如丙型肝炎治療藥物DEB025雖然取得了中期階段的成功，但是在最近一項研究中服用該藥物的患者一人被診斷為胰腺炎，一人死亡，導致研究被迫暫停。另一開發(fā)項目Tekturna/Rasilez（阿利吉侖）也因安全問題和療效不佳而停止。
　　諾華在今年4月初宣布的Ⅲ期臨床試驗顯示，慢性阻塞性肺?。–OPD）“重磅炸彈”級新藥QVA149取得陽性結果。諾華的研究人員說，研究顯示，該公司的NVA237與長效β2受體激動劑Indacaterol（茚達特羅）聯(lián)用的療效優(yōu)于單劑，而且患者的運動耐力優(yōu)于安慰劑。
　　在疫苗領域，諾華正在對Bexsero治療腦膜炎進行開發(fā)。
　　No.2 輝瑞
　　2011年研發(fā)支出：91億美元
　　2010年研發(fā)支出：94億美元
　　漲跌：-3%
　　研發(fā)支出占收入百分比：13.5%
　　去年，在所有的制藥巨頭中，沒有哪個企業(yè)像輝瑞（PFE）這樣大刀闊斧地對研發(fā)部門進行精簡。
　　一年前，輝瑞計劃削減15億美元的藥品研發(fā)預算，將預算下調至65億~70億美元。去年年初，輝瑞關閉了在英國桑德威奇的研發(fā)中心，裁減2400個職位。輝瑞還將把它提供給美國康涅狄格州研發(fā)基地的資源轉移到位于馬薩諸塞州劍橋市的研發(fā)基地。輝瑞還放棄了RNA干擾、神經系統(tǒng)和其他關鍵領域的研究。在亞洲開展的研發(fā)中，輝瑞重點關注疼痛和仿制藥領域。整體而言，輝瑞2011年的研發(fā)投入較2010年減少了3%，其中第四季度研發(fā)投入較2010年同期更是減少了7%，而且2012年將繼續(xù)下降。輝瑞今年仍將削減其研發(fā)費用超過10億美元。
　　不過，即使研發(fā)預算不斷削減，輝瑞還是很輕松地躋身全球制藥企業(yè)研發(fā)投入前八位，不過未來可能會跌出前3位。輝瑞目前已撥出數(shù)千萬美元，以發(fā)展位于波士頓、舊金山和紐約等地的創(chuàng)新中心，并將研究人員重新部署在這些機構中，以開展最為前沿的研發(fā)項目。
　　在研發(fā)策略上，輝瑞還是將重點放在產品后期階段的研發(fā)上。輝瑞研發(fā)主管邁克·道斯頓非?？春门c強生公司合作的阿爾茨海默病藥物bapineuzumab的前景。輝瑞的類風濕關節(jié)炎藥物tofacitinib正在等待FDA專家咨詢委員會的審評。其在歐洲已經獲得批準的抗凝血藥物Eliquis（阿哌沙班）欲獲得FDA批準將還有很長的路要走。
　　No.3 羅氏
　　2011年研發(fā)支出：88億美元
　　2010年研發(fā)支出：92億美元
　　漲跌：-4.3%
　　研發(fā)支出占收入百分比：19%
　　去年，羅氏的黑色素瘤藥物vemurafenib (維羅非尼，商品名Zelboraf)獲得批準。該藥是從Plexxikon公司獲得的技術許可授權。今年，羅氏的乳腺癌新藥T-DM1因臨床療效顯著有望獲得批準。其抗癌藥物帕妥珠單抗，與赫賽汀聯(lián)合應用治療乳腺癌效果不錯，一些分析家預測，該藥潛在銷售額為20億美元。
　　另外，羅氏還一直在對膽固醇藥物進行開發(fā)。
　　羅氏也一直在中國進行投資，希望從這一新興市場獲得巨額回報。
　　No.4 默克
　　2011年研發(fā)支出：84億美元
　　2010年研發(fā)支出：81.2億美元
　　漲跌：+3.4%
　　研發(fā)支出占收入百分比：17.5%
　　與其他大型制藥公司一樣，默克首席執(zhí)行官肯尼斯·弗雷澤去年在削減該公司的研發(fā)預算上也同樣感受到了壓力。但他為自己的策略提出了一個有力的理由：公司目前正在推動一些重點發(fā)展計劃，希望投資者多一點耐心。
　　2011年，默克推出了丙肝治療新藥boceprevir（博賽潑維），但之后被美國Vertex公司推出的Telaprevir（特拉匹韋）搶了不少風頭。其靶向性抗癌藥物ridaforolimus的前景也很黯淡。公司目前最重要的高密度脂蛋白膽固醇藥物Anacetrapib，正在開展一系列的研究工作，希望能夠補充一些更有價值的數(shù)據(jù)。但在未來的2~3年內，該藥物獲批上市的可能性不大。
　　默克還具有一些近期等待批準的藥物，如治療失眠的藥物Suvorexant，收購先靈葆雅獲得的術后消除麻醉藥Bridion（sugammadex），HPV癌癥疫苗V503，骨質疏松癥藥物Odanacatib，動脈硬化治療藥物Tredaptive。上述產品的適應證人群較廣，競爭也比較激烈。因此一些觀察家認為，默克需要改變其研發(fā)的計劃，同時進行一些晚期產品交易。
　　默克對外界的批評并沒有回應。不過，就在不久前，默克以10億美元獲得Endocyte公司處于后期開發(fā)階段的卵巢癌治療藥物vintafolide（EC145）。Endocyte公司稱，該藥將在數(shù)月后獲得歐盟批準，目前在歐洲已獲得孤兒藥地位。
　　最近，默克還與風險投資公司Flagship Ventures新成立的藥物開發(fā)公司簽署了合作協(xié)議，表現(xiàn)出對非常早期的研發(fā)項目的濃厚興趣。
　　No.5 強生
　　2011年研發(fā)支出：75億美元
　　2010年研發(fā)支出：68億美元
　　漲跌：+10%
　　研發(fā)支出占收入百分比：11.5%
　　去年，強生投資于藥品和醫(yī)療器械的研發(fā)資金達75億美元。
　　雖然面臨著維思通索賠案和一些生產問題，但強生的研發(fā)部門仍在孜孜不倦地進行著藥物開發(fā)。強生新藥開發(fā)團隊在極具前景的新藥研發(fā)方面已經取得了一系列成功。去年，該公司3個新藥獲得批準上市，與葛蘭素史克并列成為新藥批準數(shù)量最多的公司。
　　FDA在對2011年批準的新藥目錄進行回顧時稱，強生的Zytiga（醋酸阿比特龍）是一個因一系列可靠關鍵數(shù)據(jù)足以勾畫出一種新藥的潛在益處及風險而被加快審批的最好例子。
　　去年秋天，F(xiàn)DA批準了強生和拜耳合作開發(fā)的預防房顫患者卒中藥物拜瑞妥(利伐沙班)。該藥的適應證患者約有200多萬人，因此有望成為一個“重磅炸彈”級產品。強生和Vertex制藥公司合作開發(fā)的丙型肝炎“重磅炸彈”藥telaprevir(特拉匹韋)在歐洲也獲得了上市許可。強生稱2015年年底前有11種新藥有望獲得批準。分析家們也認為，這是強生不斷投資新藥研發(fā)的結果。
　　摩根大通分析師邁克·溫斯坦表示，與許多同行一樣，強生也面臨著產品“專利懸崖”問題，不過該公司在過去3~5年中通過收購和技術許可，以及加強內部研發(fā)生產力，儲備了多種新產品。
　　為了保持新藥開發(fā)的步伐，強生最近與Pharmacyclics簽訂了9.75億美元的抗癌藥物研發(fā)協(xié)議，前期支付額高達1.5億美元。
　　強生一直都沒有放棄早期階段的新藥開發(fā)。強生旗下的楊森研發(fā)部在圣地亞哥建設了一個生命科學創(chuàng)新中心，邀請在當?shù)氐男屡d公司提供開發(fā)計劃和技術平臺。另外，強生也加入了葛蘭素史克和Index Ventures成立的一個新的基金，旨在為新藥開發(fā)者提供支持。強生還率先呼吁建立“開放創(chuàng)新”系統(tǒng)，讓研究人員進行基礎研究上的互相合作。
　　No.6 葛蘭素史克
　　2011年研發(fā)支出：62.9億美元
　　2010年研發(fā)支出：63.7億美元
　　漲跌：-1.4%
　　研發(fā)支出占收入百分比：14.2%
　　葛蘭素史克通過三年的努力于去年扭轉了公司研發(fā)上的頹勢。到2011年底，葛蘭素史克有3個新藥獲得FDA批準，而且還有6個新藥等待批準，包括哮喘治療藥物Relovair，慢性阻塞性肺?。–OPD）治療藥物長效β2受體激動劑/長效抗膽堿能藥物（LABA/LAMA），2型糖尿病治療藥物新型二肽基肽酶-4-抗性GLP-1二聚體albiglutide，轉移性黑素瘤治療藥物BRAF突變抑制劑Zelboraf/MEK，HIV/AIDS治療藥物dolutegravir和瘧疾疫苗Mosquirix。另外，葛蘭素史克與Xenoport公司合作開發(fā)的不寧腿綜合征治療藥物Horizant也在等待FDA批準。去年，葛蘭素史克與人類基因組科學公司開發(fā)的系統(tǒng)性狼瘡治療藥物benlysta(貝利木單抗)銷售一般，而Relovair的研究結果也一直備受質疑。
　　葛蘭素史克最近因看好人類基因組科學公司具有的新藥項目而報價26億美元對其進行收購，但因報價低于人類基因組科學公司而遭到拒絕。
　　葛蘭素史克已把希望寄托于公司內部的“藥物創(chuàng)新單元”（DPUs），這是一種小型生物技術研發(fā)單位，旨在推動未來產品開發(fā)。葛蘭素史克在改組中，放棄了風險投資業(yè)務，并增添了一些新的業(yè)務（如開始關注中藥開發(fā)）。
　　葛蘭素史克目前有30項晚期開發(fā)項目。葛蘭素史克稱將在不增加成本的前提下，保證穩(wěn)定的新藥申請數(shù)量。
　　No.7 賽諾菲
　　2011年研發(fā)支出：62.4億美元
　　2010年研發(fā)支出：59億美元
　　漲跌：+5%
　　研發(fā)支出占收入百分比：13.5%
　　賽諾菲在2011年包括疫苗和動物健康在內的研發(fā)投入為48億歐元，略高于2010年的45.5億歐元。
　　去年，除去疫苗和動物健康方面開支的增長，賽諾菲藥品研發(fā)投入從2010年的38.9億歐元增加至41億歐元。賽諾菲的研發(fā)投入已經初見成效，2011年年底，賽諾菲已有包括大腸癌新藥Zaltrap (aflibercept)在內的5個藥物提交上市申請。該公司認為共有18個藥物有望在2015年底前獲得批準。而今年，“專利懸崖”效應對賽諾菲專利產品利潤侵蝕將會非常嚴重，該公司急需新的產品進行補充。
　　目前，賽諾菲正在與合作伙伴Regeneron 醫(yī)藥公司合作開發(fā)前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑，并公布了Ⅱ期研究的初期結果，這種藥物用來治療低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高。
　　另外，賽諾菲通過200億美元收購健贊獲得了多發(fā)性硬化癥藥物lemtrada，希望能夠追趕諾華的Gilenya(芬戈莫德)和Biogen公司的BG-12。賽諾菲還通過收購Acambis公司獲得了一個中期研究階段的登革熱疫苗。
　　賽諾菲的后期糖尿病治療藥物胰高血糖素樣肽-1受體激動劑Lixisenatide（Lyxumia）正在審評中，而對多發(fā)性硬化癥藥物teriflunomide(特立氟胺)和骨髓纖維化藥物JAK-2 抑制劑SAR302503的研究屢遭挫折。
　　No.8 阿斯利康
　　2011年研發(fā)支出：55億美元
　　2010年研發(fā)支出：53億美元
　　漲跌：+3.6%
　　研發(fā)支出占收入百分比：16.3%
　　2011年，阿斯利康研發(fā)費用也有所攀升。但在今年，公司首席執(zhí)行官大衛(wèi)·布倫南表示，因受到利潤下滑和晚期項目不足的影響，他將啟動一項新的重組計劃，大力削減研發(fā)費用。
　　阿斯利康研發(fā)投入與新藥批準比例嚴重失衡。公司在2009年Onglyza（沙格列汀）獲批之前的6年內沒有一種新藥獲得批準。
　　雖然阿斯利康在新藥研發(fā)的道路上徘徊不前，而且近期阿斯利康因與Targacept公司合作開發(fā)的抑郁癥藥物4項晚期研究全部失敗而損失10億美元。但該公司也具有一些新的項目和技術。另外，阿斯利康以12.6億美元收購Ardea公司獲得了晚期痛風藥物。該公司稱將會堅持其疾病藥物開發(fā)的戰(zhàn)略。

（責任編輯：秋彤）