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□ 本報(bào)記者 盧素仙

    2015年3月，從事個(gè)性化新藥研發(fā)的索元生物醫(yī)藥（杭州）有限公司（以下簡(jiǎn)稱索元）宣布其所屬的全資子公司Denovo Biopharma同禮來(lái)公司簽訂了協(xié)議，獲得禮來(lái)公司臨床Ⅲ期抗精神分裂癥藥Pomaglumetad Methionil的全球權(quán)利，這是繼去年9月從禮來(lái)公司獲得臨床Ⅲ期抗腫瘤藥Enzastaurin的全球授權(quán)后，再次獲得該公司新藥獨(dú)家授權(quán)。根據(jù)協(xié)議，索元將擁有該藥全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷售的全部權(quán)利，包括所有的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和其他權(quán)利與信息，禮來(lái)公司將為索元提供必要的支持，并有可能在未來(lái)回購(gòu)該項(xiàng)目。
    新技術(shù)助推新藥走向成功
    新藥研發(fā)的成功率很低，原因有很多，其中很大的原因是個(gè)體的多樣化，同一個(gè)藥不能讓所有的病人得益，即使是同一種疾病。有很多新藥研發(fā)在臨床Ⅰ期、臨床Ⅱ期收到令人興奮的試驗(yàn)結(jié)果，但是當(dāng)進(jìn)入到Ⅲ期大型臨床試驗(yàn)過(guò)程后卻表現(xiàn)一般甚至很差，往往是因?yàn)楫?dāng)受試驗(yàn)人群數(shù)被放大后（從一、兩百人放大到三、五千人），更多具有相同病癥但是具有不同基因型的人表現(xiàn)出對(duì)藥物不敏感甚至出現(xiàn)不良反應(yīng)，而對(duì)藥物敏感的亞組人群雖然表現(xiàn)出正常反應(yīng)，但因?yàn)楸环糯蟮娜巳核♂尪鴮?dǎo)致比例下降，可能該比例在25%時(shí)還被視為有效，可以作為新藥批準(zhǔn)，但是當(dāng)比例低于20%則可能被視為無(wú)效，宣布臨床失敗。
    一般說(shuō)來(lái)，能夠進(jìn)入到臨床Ⅲ期的藥物通常已經(jīng)投入了大量資金（上億美元或者高至10億美元），以及研發(fā)了較長(zhǎng)時(shí)間（可能10年以上），而一旦臨床Ⅲ期宣告失敗，可能藥廠之前全部的投入都付諸東流，這樣的案例在新藥研發(fā)領(lǐng)域數(shù)不勝數(shù)。不過(guò)，雖然臨床Ⅲ期失敗，該藥物并非一無(wú)是處，至少其安全性已經(jīng)通過(guò)了原來(lái)的多個(gè)臨床試驗(yàn)，包括在Ⅲ期臨床中也可能得到部分證明。如果只是藥物敏感的亞組人群比例被稀釋的原因?qū)е率?，那么只需找到該亞組的生物標(biāo)記物并在新的臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證生物標(biāo)記物所篩選病人的有效性，該藥物完全有可能被挽救。索元以其獨(dú)創(chuàng)的逆向全基因掃描生物標(biāo)記物平臺(tái)技術(shù)，找到患者基因型與藥物療效的關(guān)系，為藥物找到敏感人群，從生物標(biāo)記和藥物基因組學(xué)角度，找出某些有標(biāo)志性的基因組記號(hào)，區(qū)分那些對(duì)某種藥物有先天性毒副作用甚至威脅生命的患者，使少數(shù)不適合某種新藥治療的患者能事先被排除在外，避免不必要的用藥風(fēng)險(xiǎn)，從而讓曾經(jīng)在試驗(yàn)中因安全問(wèn)題而被放棄的藥物重見(jiàn)天日。
    同類成功案例已造福國(guó)人
    與中國(guó)有關(guān)的最著名的幾乎失敗的開(kāi)發(fā)新藥案例當(dāng)屬阿斯利康公司的易瑞沙（吉非替尼Geftinib），一種針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的抑制劑新藥，適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，因其療效好、副作用小，在試驗(yàn)尚未完成時(shí)，即被美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)用于臨床。在2005年2月中國(guó)批準(zhǔn)上市之前，易瑞沙已在超過(guò)30個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。但讓美國(guó)人寄予厚望的藥物，對(duì)西方肺癌患者的療效卻沒(méi)有化療藥好，2004年12月17日，一項(xiàng)名為ISEL的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)表明，易瑞沙不能延長(zhǎng)總體病人的壽命，這意味著易瑞沙的治療效果被否定。
    消息傳出后，美國(guó)FDA表示會(huì)考慮將易瑞沙撤出市場(chǎng)。不過(guò)ISEL試驗(yàn)留下了易瑞沙繼續(xù)存在下去的理由：試驗(yàn)表明，易瑞沙對(duì)東方人種或者從來(lái)沒(méi)有吸煙的人有明顯延長(zhǎng)生命的作用。東西方人群之間的療效差別，主要是因?yàn)楸砥どL(zhǎng)因子受體的基因突變，存在基因突變患者的腫瘤細(xì)胞對(duì)易瑞沙更敏感，而這種基因突變以女性、不吸煙的病人和東亞地區(qū)的病人最為常見(jiàn)。事實(shí)上，在ISEL的研究結(jié)果出來(lái)之前，易瑞沙已經(jīng)獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）的“進(jìn)口藥品注冊(cè)許可”，該結(jié)果只是延遲了易瑞沙在中國(guó)正式上市的時(shí)間。在2005年上市后，于2006年完成ISEL亞裔亞組分析，于2009年完成中國(guó)亞組一線研究IPASS、二線研究INTEREST以及薈萃分析，于2010年完成生物標(biāo)記物標(biāo)定。2010中國(guó)版NCCN肺癌臨床實(shí)踐指南中已將易瑞沙推薦用于EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC一線治療，而且也是目前唯一被SFDA批準(zhǔn)該適應(yīng)癥的EGFR-TKI。同時(shí)將易瑞沙推薦用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二三線治療。
    六個(gè)月內(nèi)兩獲獨(dú)家授權(quán)
    繼去年9月獲得禮來(lái)公司臨床Ⅲ期抗腫瘤藥Enzastaurin的全球授權(quán)后僅僅6個(gè)月，索元再次獲得禮來(lái)公司臨床Ⅲ期抗精神分裂癥藥Pomaglumetad Methionil的全球授權(quán)，這不僅體現(xiàn)出索元自身技術(shù)和商業(yè)模式的信心，更體現(xiàn)出禮來(lái)這一全球頂級(jí)制藥公司對(duì)索元的認(rèn)可。對(duì)此，索元董事長(zhǎng)方向明博士表示：“這是索元生物醫(yī)藥在六個(gè)月內(nèi)從國(guó)際知名大藥廠引進(jìn)的第二個(gè)高質(zhì)量的臨床后期一類創(chuàng)新藥，標(biāo)志著索元發(fā)展的又一個(gè)里程碑 。這個(gè)項(xiàng)目的引進(jìn)使索元的研發(fā)線擁有了三個(gè)臨床晚期一類創(chuàng)新藥，其他兩個(gè)新藥是針對(duì)肺癌（DB101）和淋巴瘤（DB102）。禮來(lái)公司是精神病領(lǐng)域藥物研發(fā)的領(lǐng)頭羊，作為合作伙伴，將對(duì)索元進(jìn)行 Pomaglumetad的后續(xù)開(kāi)發(fā)提供非常有價(jià)值的幫助。”
    索元總經(jīng)理羅文博士同時(shí)指出：“相對(duì)于個(gè)性化醫(yī)藥在抗腫瘤領(lǐng)域中的飛速發(fā)展，以生物標(biāo)記物指導(dǎo)的個(gè)性化抗精神病藥物開(kāi)發(fā)上市具有獨(dú)特價(jià)值。由于精神病類的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜 而且其發(fā)病與基因遺傳有極大的關(guān)系，因而索元的逆向全基因掃描平臺(tái)技術(shù)對(duì)這類疾病的優(yōu)勢(shì)更為明顯。經(jīng)過(guò)禮來(lái)多年的投入，已有大量關(guān)于Pomaglumetad的臨床數(shù)據(jù)，通過(guò)全基因掃描，索元會(huì)進(jìn)一步產(chǎn)生上億的大數(shù)據(jù)， 從中挖掘出可預(yù)測(cè)Pomaglumetad藥效的基因生物標(biāo)記物，并有望使 Pomaglumetad 成為新型治療精神類疾病的個(gè)性化創(chuàng)新藥?！?br />     Pomaglumetad Methionil（DB103，原稱LY2140023）是禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的針對(duì)谷氨酸受體的創(chuàng)新藥。目前用于臨床的抗精神病藥物主要作用于中樞多巴胺（DA）D2受體，但在最近的3期臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期效果。索元在調(diào)研中了解到有一部分病人有確實(shí)的療效，并希望通過(guò)找到針對(duì)此類病人的生物標(biāo)記物，用于篩選受試者，使之重新獲得成功。由于該藥選擇性作用于谷氨酸mGlu2/3受體，而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它受體沒(méi)有作用，因此能避免目前一些抗精神病藥物常有的副作用，其獨(dú)特的機(jī)理還可能會(huì)使對(duì)其他藥物不敏感的病人收益。

（責(zé)任編輯：秋彤）