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中國工程院院士 復旦大學肝癌研究所 湯釗猷

　　20世紀70年代因肝癌早診早治的突破，使肝癌由“不治”變?yōu)椤安糠挚芍巍保缱≡焊伟┎∪说?年生存率因小肝癌比例的增多而大幅提高。然而小肝癌切除的5年生存率在40年間沒有提高，提示不研究癌轉(zhuǎn)移，肝癌療效將難以進一步提高。
　　本所從單基因、癌細胞和微環(huán)境等不同角度找到一些轉(zhuǎn)移預測指標及干預措施，并因此受邀參編了3本國際重要專著。盡管研究的是肝癌，不同癌癥均有不同的個性，但共性是主要的，尤其在癌轉(zhuǎn)移方面。本文結(jié)合20年的研究，探討癌轉(zhuǎn)移的3個問題。
　　癌轉(zhuǎn)移可以“改邪歸正”
　　癌轉(zhuǎn)移既不是腫瘤局部的問題，也不是腫瘤晚期現(xiàn)象，腫瘤干細胞和免疫炎癥微環(huán)境是其關鍵，值得慶幸的是癌轉(zhuǎn)移潛能是能夠“改邪歸正”的。
　　近年的研究提示，癌轉(zhuǎn)移的觀念已有很多更新。
　　首先，癌轉(zhuǎn)移為全身性問題，需全身干預。新一代的癌癥10個特征中有4個特征顯然與全身調(diào)控有關，即重組能量代謝，逃逸免疫殺傷，炎癥促癌，基因不穩(wěn)定性。文獻也指出，全身狀況與肝內(nèi)腫瘤的控制為肝外轉(zhuǎn)移危險因素。這些提示全身干預在腫瘤治療中很重要。
　　其次，癌轉(zhuǎn)移不是晚期現(xiàn)象，預防需及早進行。本所與美國合作比較小肝癌與大肝癌，只發(fā)現(xiàn)7個基因差別；而有轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移肝癌比較則有153個基因差別，說明轉(zhuǎn)移基因改變發(fā)生在原發(fā)瘤階段，即使小肝癌也可有很強的轉(zhuǎn)移潛能。這也說明為什么有的小肝癌切除后很快便轉(zhuǎn)移復發(fā)，提示早期干預的重要。
　　再次，癌轉(zhuǎn)移的關鍵是腫瘤干細胞和免疫炎癥微環(huán)境。過去認為所有癌細胞都可能轉(zhuǎn)移，現(xiàn)在認識到癌轉(zhuǎn)移的關鍵有二：一是免疫炎癥微環(huán)境；二是腫瘤干細胞，如EpCAM陽性肝癌細胞為干細胞樣細胞，為此腫瘤干細胞是抗轉(zhuǎn)移研究的重要靶點。本所與美國合作發(fā)現(xiàn)癌周微環(huán)境有17個免疫炎癥相關基因可預測轉(zhuǎn)移，說明在“種子與土壤”學說中，不僅種子需要合適的土壤才能生長，而且不同的土壤也可影響種子的性能。這樣在抗轉(zhuǎn)移研究中又出現(xiàn)一個新的干預領域。
　　最后，癌轉(zhuǎn)移潛能即可變壞，也可變好，研究使癌“改邪歸正”是一個重要方向。分化誘導治療和一些中藥治療可使轉(zhuǎn)移潛能降低。本所發(fā)現(xiàn)在裸鼠人肝癌模型用奧鉑治療，可上調(diào)干細胞標志（如EpCAM, CD90），而含5味中藥的“松友飲”則可下調(diào)這些標志，減少轉(zhuǎn)移并延長生存期。這些新觀念提示抗轉(zhuǎn)移研究不僅需要針對癌細胞，特別是腫瘤干細胞；還需要針對微環(huán)境，例如使用抗炎劑、免疫治療劑，研究基質(zhì)金屬蛋白酶，甚至研究脂肪代謝。
　　殺癌確可促進殘癌轉(zhuǎn)移
　　癌癥治療可破壞癌及其環(huán)境，使耐藥癌細胞擴展，這種進化特性是治療失敗的主要原因。研究殺癌療法的“反作用”，認識其不足之處，將是找到新方法提高腫瘤療效的一條捷徑。
　　百余年的抗癌戰(zhàn)所取得的實質(zhì)性進步主要依靠殺癌療法，從根治性手術、擴大根治術到放化療，乃至最新的分子靶向治療。然而任何事物都是一分為二的，殺癌療法功績卓著也有其負面問題，過去多注意其副作用，但很少注意其“反作用”。
　　本所近年使用高轉(zhuǎn)移潛能人肝癌裸鼠模型的實驗研究提示，姑息性切除、放化療、肝動脈結(jié)扎和最新的以抗VEGF為主的分子靶向治療，均可促進殘癌的轉(zhuǎn)移潛能。
　　我們進一步的研究發(fā)現(xiàn)不少臨床正在使用的無關藥物在干預殺癌療法“反作用”方面有一定作用，包括細胞因子、抗炎劑和傳統(tǒng)中藥等。如抗炎劑唑來膦酸可通過消除腫瘤相關巨噬細胞，對消索拉菲尼的促轉(zhuǎn)移作用；阿司匹林也可通過上調(diào)HTATIP2減輕索拉菲尼的促轉(zhuǎn)移作用；“松友飲”可通過誘導凋亡、下調(diào)MMP2和VEGF而延長肝癌切除后裸鼠生存期。總之，研究殺癌療法“反作用”的目的不是否定其作用，而是認識其不足之處，找到對策，從而成為進一步提高殺癌療法療效的一條捷徑。
　　癌轉(zhuǎn)移需要全身干預
　　現(xiàn)代腫瘤學主要建立在病理學的基礎上，即一旦顯微鏡證實為癌癥，便千方百計去消滅它，隨著分子生物學的深入，視野更由細胞水平進入分子水平，其結(jié)果一方面使殺癌療法更精準，而另一方面又常因此忽略全身的作用。
　　近年科學的發(fā)展，使人們逐步注意到神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)都在影響著癌癥的轉(zhuǎn)歸，因而全身性干預在腫瘤治療中的作用理應更受重視。
　　神經(jīng)系統(tǒng)，Lancet Oncol曾有兩篇重要文章。一篇說，腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移由神經(jīng)遞質(zhì)主導，腫瘤細胞表達多種神經(jīng)遞質(zhì)，從而支持心理社會因素與腫瘤進展有關的理論；另一篇講到神經(jīng)系統(tǒng)在癌癥發(fā)病中的作用是通過體液和神經(jīng)通路，將癌細胞的信息轉(zhuǎn)達到大腦，大腦可通過神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)對腫瘤生長作出調(diào)節(jié)。
　　免疫系統(tǒng)，過去腫瘤臨床曾有過不少免疫治療劑在應用，但因發(fā)現(xiàn)免疫有雙重作用，既有保護宿主作用，又有促進腫瘤作用，從而使免疫治療冷卻下來。免疫治療還有一個瓶頸是腫瘤抗原性弱，不足以引起足夠的免疫反應。近年發(fā)現(xiàn)用抗體對抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）可明顯增強抗腫瘤效應；這種免疫治療是針對免疫細胞提高其抗癌免疫反應，而繞開腫瘤抗原這個難題。
　　內(nèi)分泌系統(tǒng)，早年便已注意到內(nèi)分泌系統(tǒng)與癌癥的密切關系，近年除雌激素和雄激素外，還注意到甲狀腺激素、黃體酮等。
　　代謝系統(tǒng)，代謝干預近年已成為一個熱門領域。下面的點滴報道便可見一斑：ATP消耗促癌代謝；腫瘤細胞代謝與分解脂肪有關；脂肪細胞可促癌轉(zhuǎn)移并為腫瘤迅速生長提供能量。肝癌增殖主要與糖代謝相關，而非血管生成；長效精氨酸可使晚期肝癌病情穩(wěn)定。值得提出的是，2012年的一篇文章稱：全身PTEN水平升高可導致較正常的代謝狀態(tài)，能量消耗增加，脂肪積累減少，有助細胞避免癌變。甚至有人認為癌癥是代謝蛻變。所有這些都提示代謝干預的重要性。
　　總之，根據(jù)癌轉(zhuǎn)移的新觀念，在盡可能消滅腫瘤的基礎上，應重視“改造”戰(zhàn)略的應用，它包括對殘癌的改造，使之改邪歸正，包括對機體的改造，以提高機體自身的抗癌能力。而要達到此目的，全身性干預將是重點。

（責任編輯：秋彤）