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梁貴柏博士

　　對(duì)跨國藥廠來說，創(chuàng)新藥是首選，更優(yōu)藥其次，后繼藥則是不得已。創(chuàng)新藥物一般可占據(jù)市場(chǎng)份額的70%～80%。更優(yōu)藥如果在療效和副作用方面確有優(yōu)勢(shì)，一般能夠后來居上，占據(jù)市場(chǎng)的主要份額。而療效和副作用大致相仿的后繼藥，基本上只能有10%～20%的市場(chǎng)份額。所以在大量的資源投入之后，如果不能爭(zhēng)其先，就必須求其上。1970年代中后期血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑的研發(fā)就是一個(gè)很好的例子。
　　血管緊張肽原酶是人類最早發(fā)現(xiàn)的蛋白酶，已有一百多年歷史。由血管緊張肽原酶和血管緊張肽所構(gòu)成的生物調(diào)控體系（RAAS）一直是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床研究的熱門領(lǐng)域。長期以來，各大藥廠的研究人員一直致力于尋找能干預(yù)RAAS調(diào)控體系的小分子，通過阻斷或促進(jìn)其中的某個(gè)環(huán)節(jié)而降低血壓，建立新的調(diào)控平衡。1981年4月，第一個(gè)普利類降壓藥——卡托普利推上了市場(chǎng)，開啟了RAAS體系藥物研發(fā)的新時(shí)代。
　　“成也蕭何，敗也蕭何”。一個(gè)關(guān)鍵性的巰基（化學(xué)基團(tuán)）給卡托普利帶來的對(duì)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶的高效抑制，使其占得了普利類藥物研發(fā)的先機(jī)；但是，巰基也給卡托普利帶來了與其相關(guān)的副作用，給其他藥廠后繼藥的研發(fā)留下了可以提高的空間。默沙東的課題組把設(shè)計(jì)不含巰基的ACE抑制劑作為新的目標(biāo)，力爭(zhēng)研發(fā)出同樣高效，但是更安全、更少副作用的普利類新藥，成為更優(yōu)專利藥。
　　在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程中，默沙東的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雖然用羧基（化學(xué)基團(tuán)）直接取代巰基的效果不佳，但羧基和苯乙基的組合效果卻很好。1985年，默沙東成功地研發(fā)出了第二個(gè)在美國被批準(zhǔn)使用的ACE抑制劑——依那普利。除了普利類藥物共有的輕微副作用（如干咳）外，依那普利即使在高劑量服用時(shí)也沒有發(fā)現(xiàn)白血球降低，皮疹和喪失味覺等卡托普利特有的副作用，達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo)。
　　盡管比卡托普利晚了四年半，但它很快就在全球范圍內(nèi)超越卡托普利，成為ACE抑制劑降壓藥的首選。到1988年，依那普利已經(jīng)成為默沙東制藥史上第一個(gè)年銷售額超過10億美元的“重磅炸彈”。
　　從依那普利的成功可以看出，要在競(jìng)爭(zhēng)白熱化的新藥研發(fā)領(lǐng)域取得成功，除了要有敏銳前瞻的眼光，能夠從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的最新進(jìn)展里發(fā)現(xiàn)可以用藥的靶標(biāo)，還必須知己知彼，善于從競(jìng)爭(zhēng)者已知的臨床試驗(yàn)新藥，或者已經(jīng)批準(zhǔn)上市的專利藥里找到提高和優(yōu)化的空間，爭(zhēng)取后來居上。
　　依那普利的成功并不是高血壓藥物研發(fā)的終點(diǎn)。僅靠抑制ACE的活性，仍然不能有效地治療各種不同類型的嚴(yán)重高血壓患者。默沙東在繼續(xù)深入研究RAAS血壓調(diào)控體系的過程中，又相繼研發(fā)出了新一代降壓藥科素亞與海捷亞?？扑貋喪茄芫o張肽-II受體的拮抗劑，在RAAS血壓調(diào)控體系中，是依那普利下游的靶標(biāo)，降壓的機(jī)制更直接，效果更顯著。海捷亞則是科素亞與利尿型降壓藥氫氯噻嗪的復(fù)方制劑，雙管齊下，效果更佳?！浴缎滤幯邪l(fā)的故事》

（責(zé)任編輯：秋彤）