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腫瘤標志物ProGRP助力小細胞肺癌的臨床決策

中華胸心血管外科學會肺癌學組組長  支修益

　　由于人口老齡化、城市工業(yè)化、吸煙、空氣與環(huán)境污染、遺傳易感等因素的影響，我國肺癌的發(fā)病率和死亡率迅速上升。根據(jù)《2012年腫瘤登記年報》統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：肺癌已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因。目前，我國每4個惡性腫瘤死亡者中就有1個是肺癌。
　　肺癌主要分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。NSCLC約占肺癌的80%。相比NSCLC，由于SCLC僅占肺癌的15%～20%，因此不管是診斷還是治療領域，SCLC獲得的關注度都較低。但SCLS卻是一種惡性化程度更高、病因更復雜的腫瘤，具有快速和侵襲性生長的特點，易發(fā)生廣泛性壞死和淋巴結轉移。
　　腫瘤標志物檢測
　　可輔助SCLC診斷與監(jiān)測
　　就目前的檢測手段而言，CT篩查可以發(fā)現(xiàn)早期NSCLC，但對SCLC并無篩查獲益。影像學手段很難發(fā)現(xiàn)小的、散在腫瘤病灶上的SCLC?；顧z雖然可以對SCLC和NSCLC進行確診，但由于致死性、不穩(wěn)定的臨床狀況、非局限性腫瘤、錯誤的活檢等因素影響，并非所有患者均可進行活檢。
　　腫瘤標志物檢測作為組織病理和影像學檢查的有力補充，能為肺癌患者管理提供重要的參考價值。美國臨床生物化學學會（NACB）在《肺癌標志物臨床指南》（簡稱《指南》）中推薦胃泌素釋放肽前體（ProGRP）用于SCLC鑒別診斷、SCLC術后監(jiān)測、晚期SCLC化療的監(jiān)測和早期復發(fā)的監(jiān)測。
　　ProGRP：SCLC診斷的重要標志物
　　目前，臨床常用肺癌腫瘤標志物包括：CEA（癌胚抗原）、CYFRA21-1（細胞角蛋白19的可溶性片段）、SCC（鱗狀細胞癌抗原）、NSE（神經元特異性烯醇化酶）和ProGRP（胃泌素釋放肽前體）。其中，CEA主要應用于腺癌和大細胞癌，CYERA21-1主要用于腺癌和鱗癌，SCC主要用于鱗癌，NSE和ProGRP都是用于SCLC的特異性標志物。
　　作為SCLC重要的腫瘤標志物之一，NSE存在著諸多局限性：對早期局限期SCLC敏感性低；在其他惡性腫瘤患者中，也可出現(xiàn)NSE值異常升高；不能使用血漿進行檢測，因為紅細胞和血小板含有NSE，溶血樣本容易出現(xiàn)假陽性等。
　　胃泌素釋放肽（GRP）屬于胃腸激素，主要刺激胃的G細胞分泌胃泌素、參與平滑肌細胞的收縮、促進細胞間的相互作用。SCLC患者往往存在高水平GRP的表達和分泌，但GRP半衰期只有2分鐘，穩(wěn)定性差，難以檢測。作為GRP的前體，胃泌素釋放肽前體（ProGRP）的半衰期更長、更穩(wěn)定，可通過血清或血漿樣本檢測，反映GRP的水平。ProGRP在正常上皮中不表達或表達非常低，在良性肺疾病和上皮來源的腫瘤中有低水平的表達。研究表明，如設定ProGRP的判斷界值（cut off）為30 皮克/毫升，在各種實體瘤，如肺癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、腎細胞癌和神經內分泌腫瘤內對ProGRP進行檢測，ProGRP在SCLC中顯著升高至66%，遠遠高于在其他腫瘤內的表達，證明其對SCLC有較好的特異性。
　　在一項對比研究中，對175例SCLC和472例NSCLC評估ProGRP和SCC、NSE、CEA、CYFRA21-1、CA125的鑒別診斷價值，發(fā)現(xiàn)單一標志物ProGRP對SCLC診斷的敏感性最高，可達76.7%。SCC、ProGRP、NSE三者聯(lián)合檢測對SCLC的診斷敏感性為79.5%，特異性為99.6%。
　　ProGRP可幫助SCLC更優(yōu)管理
　　臨床上，ProGRP還能用于監(jiān)測SCLC治療效果、復發(fā)和預后情況。作為復發(fā)監(jiān)測敏感性最高的腫瘤標志物（敏感性為74%），在SCLC治療過程中，ProGRP下降水平與治療療效呈正相關。ProGRP水平明顯降低，提示治療效果好。ProGRP水平保持穩(wěn)定或顯著升高，提示治療無效或預示肺癌復發(fā)，這時可考慮更換治療方案。同時，作為肺癌預后評估的重要指標，ProGRP水平與SCLC生存預后相關——治療前ProGRP水平升高是生存不佳的獨立預后因子，建議使用ProGRP對SCLC高?；颊哌M行密切監(jiān)測。
　　對于不同組織學類型的肺癌在治療各個階段對腫瘤標志物的選擇，NACB(National Academy of Clinical Biochemistry)在《指南》中給出了明確的建議，對于缺少組織學結果的非手術患者，當NSE和ProGRP水平升高，提示SCLC；在治療后和隨訪階段使用NSE和/或ProGRP，從而實現(xiàn)對SCLC更好的管理。
　　來自法國、德國、西班牙和中國（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院及北京協(xié)和醫(yī)院）的6家醫(yī)學中心聯(lián)合開展了一項ProGRP多中心評估研究，旨在建立歐洲人和中國人表觀健康人群的參考值。該研究發(fā)現(xiàn)，ProGRP在良性肺部疾病與SCLC的水平分布存在顯著差異，可用于SCLC早期診斷，其鑒別診斷性能優(yōu)于NSE，聯(lián)合NSE可以提升SCLC的診斷價值。該研究采用了羅氏診斷Elecsys ProGRP檢測，檢測的抗體設計采用針對ProGRP第48-52個氨基酸和第57-61個氨基酸的單克隆抗體，避開了凝血酶酶切位點，因此可以采用血清和血漿樣本進行檢測。目前，Elecsys ProGRP檢測已于今年獲得歐盟批準，預計將于2014年在中國上市。

（責任編輯：秋彤）