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北京大學博士 哈佛大學博士后 鄭瑞茂

　　對所有的胖子而言，運動減肥是一種肯定有效但艱苦的減肥方法。不過，近日我國學者鄭瑞茂在《美國科學院院報》上發(fā)表的一篇論文中提出，運動減肥的效果可能是有限的。
　　基因敲除小鼠愛運動還超級瘦
　　在代謝和肥胖研究領域，蛋白激酶A算得上是一個明星。作為一種重要的細胞信號轉導分子，其二型調節(jié)Beta亞基有一個非常奇特的特征——專一性地分布在神經系統(tǒng)和脂肪系統(tǒng)。眾所周知，脂肪組織與肥胖是直接相關的，而神經系統(tǒng)內有調節(jié)機體代謝的神經中樞。因此，二型調節(jié)Beta亞基到底在蛋白激酶A功能中起怎樣的作用，是很多代謝與肥胖研究專家關注的話題。人們相信，從蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基入手進行研究，不僅可以探索該激酶在代謝中的作用，而且還可能對肥胖研究有所幫助。
　　在所有圍繞蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基做研究的專家中，以美國華盛頓大學醫(yī)學院的斯坦利-麥克奈特教授為主的研究組無疑是最耀眼的，因為他們在世界上率先利用基因操作技術，構建出了二型調節(jié)Beta亞基敲除模型，并將論文發(fā)表在國際著名學術期刊《自然》雜志上。
　　通過他們的研究，亦如大家所預料的那樣，這個試驗清晰地表明，蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基，與機體代謝調控高度相關。敲除蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基的小鼠，表現(xiàn)出明顯的消瘦，其脂肪組織大幅度減少，竟然能驚人地減少到正常動物脂肪組織的50%。然而，同樣讓人驚訝的是，這些消瘦的小鼠，還表現(xiàn)出了比正常小鼠大4～6倍的運動量。盡管有如此驚人的消瘦和巨大的運動量，這些動物卻有著正常的食量和全面健康的生理指標，而且這些小鼠還不易罹患糖尿病?？傊?，它們非常健康。
　　脂肪真是靠運動甩掉的嗎
　　這些初期的研究，自然會讓人得到這樣的推測，即巨大的運動量，可能是造成消瘦的主要原因。更進一步地說，蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基通過參與運動量的調節(jié)，使小鼠消耗大量能量，達到了減肥的目的。為了對此推測進行科學論證，包括我們在內的不少國內外學者開始著手做進一步研究。
　　如前文所述，用基因敲除技術去除蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基后，小鼠會表現(xiàn)出消瘦和高運動量。那么，到底是脂肪組織和神經哪一個缺了蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基造成的這個結果呢？于是，我們決定將敲除的基因分別表達回脂肪和神經。
　　在這里不得不提到我們運用的一種轉基因分子定位表達技術。轉基因分子定位表達技術，也稱為基因打靶技術，是利用CRE/LoxP重組酶系統(tǒng)，將某些分子定向表達到某些組織、細胞之中。通過這種方式，可以在被科研人員設定為研究目標的組織或者細胞中，表達某些特定的分子，其目的在于探索這些分子在這些組織或細胞中的功能。
　　將敲除基因分別還原后，我們發(fā)現(xiàn)脂肪組織，無論是儲存能量的白色脂肪，還是控制機體熱量產生的褐色脂肪，均與基因敲除小鼠的消瘦無關；而中樞神經系統(tǒng)，才是造成巨大運動量和消瘦的主要部位。
　　肥胖控制“中樞”在下丘腦
　　既然蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基發(fā)揮效力的地方是在中樞神經系統(tǒng)，那么，具體是顱內哪個部位在操縱著小鼠的運動和胖瘦呢？
　　為了更具體的定位，我們在小鼠顱內不同位置進行了反復的實驗篩查，最終兩個特殊部位浮出水面——紋狀體和下丘腦。
　　當我們把蛋白激酶A的二型調節(jié)Beta亞基表達回腦內的紋狀體結構時，小鼠的巨大運動量消失了，恢復到了正常的運動水平。紋狀體屬于腦邊緣系統(tǒng)，是腦內控制運動的重要結構，其內部的多巴胺神經元的功能，在于調控機體運動能力和技巧性的動作，而蛋白激酶A 二型調節(jié)Beta亞基也高密度地分布在這些多巴胺能神經元內部，以參與運動調控作用。對此完全符合邏輯推論的研究結果，我們并不驚訝。但是，令人非常驚奇和迷惑不解的是，這些不再高度活動的動物，卻依然保持著苗條！這意味著在正常飲食的情況下，每天比正常水平高出4～6倍的運動量，并不是導致消瘦的原因！那么，其消瘦到底是怎么來的呢？
　　在更進一步的篩查中，我們瞄向了顱內重要的調節(jié)飲食和代謝平衡的結構——下丘腦。這個神經區(qū)的功能十分重要，結構也非常復雜，由很多種不同類型的神經細胞組成；同時，下丘腦也是蛋白激酶A二型調節(jié)Beta亞基高密度分布的區(qū)域。當把二型調節(jié)Beta亞基重新表達回下丘腦時，消瘦的特征消失了，機體不僅恢復到了正常體重，脂肪組織也恢復到了正常水平。進一步的研究證實，下丘腦內部有一組分泌抑制性神經遞質GABA的神經細胞，這組神經細胞通過蛋白激酶A信號通路，密切調節(jié)機體的能量代謝平衡，其調節(jié)力度非常巨大，遠遠超過運動所起的作用。
　　日前，我們將這篇文章發(fā)表在《美國科學院院報》上。我們的結論是：機體本身的特點，也可以說是遺傳的力量，是導致肥胖或者消瘦的強大力量，而這個強大的力量，就潛藏在下丘腦的一組神經細胞之中。未來，如果能用藥物控制這些神經細胞的蛋白激酶A信號通路，就很有可能順利減肥和遠離糖尿病。另外，這個研究還可以引導出這樣的推論：如果有先天的消瘦傾向，即使不太運動，也不會肥胖；同理，對于有先天肥胖傾向的個體，運動減肥的作用可能就會比較有限。

（責任編輯：秋彤）