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□本報記者 譚 嘉□

　　生活中，人們常會發(fā)現，有的人“煙齡”不長、吸煙不多卻早早患了肺癌，但也有很多吸煙數十年的“老煙槍”沒得肺癌。在臨床治療中，醫(yī)生也常會遇到類似情況：同樣的腫瘤，相同病程階段，采用相同藥物治療，有的病人能夠康復痊愈，有的病人卻效果不佳。
　　腫瘤為何在發(fā)病和治療效果上存在如此顯著的個體差異？近年來，國內外多項研究證實，遺傳因素是導致這種差異發(fā)生的重要原因?！懊暹z傳基礎信息是實現腫瘤個體化預防和治療的重要依據，這也是當前和未來腫瘤防治的重點研究領域?！敝袊t(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科主任徐兵河教授說。
　　為提前干預提供依據
　　“癌變形成與發(fā)展有著極其復雜的機制，其中，DNA損傷后的修復與細胞癌變有著密切關聯。”徐兵河說，有毒物質、化學因素、紫外線等很多外界因素都可能造成DNA損傷，而富含遺傳信息的DNA在修復過程中，有時會發(fā)生錯誤，從而導致細胞癌變。如果能夠摸清其遺傳變異機制，找出影響DNA損傷修復的基因，將為健康人群預測患癌風險提供參考指標。
　　在腫瘤預防領域，徐兵河科研團隊在國內率先開展針對中國人群腫瘤患病風險的遺傳標記物研究，發(fā)掘出一批與中國人肺癌或乳腺癌發(fā)病相關的遺傳標記物：遺傳標記物CTLA-449G/A通過影響T淋巴細胞的增殖與活性，改變肺癌的患病風險；遺傳標記物FAS-1377A/G和FASL-844T/C可通過改變腫瘤浸潤性淋巴細胞的凋亡，進而影響乳腺癌的發(fā)生。這些結果對認識肺癌和乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，以及為實現其預防和篩查提供了科學依據。
　　“運用這些遺傳標記物，有望在中國人群中發(fā)現腫瘤的高危人群，以便及時采取改變生活方式等預防舉措，從而降低腫瘤發(fā)生率、提高早期診斷率?！眳⑴c該項研究的中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科馬飛副教授說，比如檢測發(fā)現帶有肺癌易感基因的煙民，就要盡快戒煙；檢測發(fā)現帶有乳腺癌易感基因的女性，應盡早懷孕生育，避免長期補充雌激素。
　　“腫瘤的發(fā)生受遺傳基因和外界環(huán)境兩方面因素影響。遺傳因素是不可更改的，但高危人群可以通過改變生活方式、生活環(huán)境等可變因素，降低患癌風險?！瘪R飛說。
　　可用來預測藥物療效
　　一位患有乳腺癌的中年女性，在采用兩種化療方案都無效的情況下，通常采用第3種方案的有效性低于10%。但利用血清基因型檢測后，醫(yī)生發(fā)現，鉑類藥物可能對該患者有效。利用鉑類藥物與其他降低毒性的藥物聯合用藥后，患者病情明顯好轉。
　　“鉑類藥物臨床應用廣泛，但也有嘔吐、腎損傷等較嚴重的副作用，針對癌癥患者，利用對遺傳標記物的檢測來預測藥物療效，可幫助醫(yī)生為不同病人選擇最有效和最低毒的化療方案?！痹隈R飛看來，這也是遺傳標記物目前大有作為的舞臺。 
　　除了用于治療乳腺癌，鉑類藥物還是治療肺癌的一線用藥，但有效率僅為20%?！笆苓z傳變異影響，不同患者對同一藥物的敏感性、耐藥性差異是先天存在的。過去醫(yī)生選擇化療方案，都是憑經驗。”徐兵河介紹，通過對千余位腫瘤病人的化療研究，他們發(fā)現了一批可以預測鉑類化療藥物療效和毒性的遺傳標記物。
　　“通過對這些遺傳標記物檢測，進而采取更有針對性的治療，現在，我們利用鉑類藥物治療的有效性已經提高了1倍，患者生存期有顯著提升?！毙毂诱f，這對于提高鉑類藥物在肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等疾病治療中的療效具有重要價值。
　　在靶向治療這一最新腫瘤治療策略的應用中，遺傳標記物同樣可以大顯身手。
　　EGFR（人表皮生長因子受體）抑制劑吉非替尼是目前治療晚期肺癌的“明星級”靶向藥物，主要針對存在EGFR基因突變的患者，其治療費用每月高達數萬元?；颊呤欠襁m合使用該藥物，需要事先提取肺部組織標本進行基因突變檢測。但晚期肺癌患者大多只能通過支氣管鏡的方式進行活檢，由于操作方式涉及范圍有限，只有約1/5的患者能夠取得合適標本進行檢測，醫(yī)生多數時候是憑經驗用藥。
　　針對這一臨床挑戰(zhàn)，徐兵河科研團隊在國際上率先開展腫瘤靶向治療的藥物遺傳學研究，在EGFR、FAS、FASL、CASP8等基因中發(fā)掘出一批可預測靶向治療藥物療效的遺傳標記物，并且把部分標記物開發(fā)成檢測試劑盒，有望直接應用于臨床。
　　“這可以協(xié)助醫(yī)生為腫瘤病人選擇最可能有效的靶向治療藥物，達到既節(jié)約病人時間和金錢，又提高治療效果的作用?！瘪R飛說，對這些遺傳標記物的檢測，只需抽血即可，與傳統(tǒng)方法相比，更加方便、快捷、經濟，而且?guī)缀跛谢颊呔梢垣@得檢測標本，為臨床用藥提供參考。
　　廣泛運用受技術與倫理困擾
　　以遺傳學研究為基礎，探尋腫瘤防治的個性化之路已經顯示出巨大的發(fā)展前景，但要真正在臨床得到更為廣泛的應用，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。
　　比如，對于利用遺傳標記物預測患癌風險的準確性，業(yè)界尚存爭議。對此，徐兵河說，這也需要未來能夠找出更具特異性的遺傳標記物或標記物組合，從而提高風險預測的準確性。
　　“廣泛利用遺傳標記物對患癌風險進行預測還為時尚早?！瘪R飛強調說，目前，利用遺傳標記物預測患癌風險的技術仍處在研究階段，風險預測主要還是利用數學模型對于人群整體狀況進行推演，要真正運用到臨床進行個體的患癌風險預測，還需要進一步深入研究，以驗證其效果。另外，個體患癌風險預測的廣泛應用還面臨著倫理挑戰(zhàn)，比如患癌風險更高的人在未來的生活、就業(yè)、婚姻等方面是否會因此受到歧視，是否會增加其心理負擔等。不論是技術還是倫理上的限制，都需要在未來的研究中尋找到突破口。
　　“對于腫瘤治療而言，個體化治療必須有據可依，遺傳基礎是其中最為關鍵的依據?！毙毂诱f，不同人種的腫瘤遺傳易感性、對藥物的治療反應和毒性存在差異，相同人種的不同個體、同一個體的不同病程階段對藥物的治療反應也可能有所不同，如何找到這些差異的根源，從而進行有效地個體化治療，這都是未來的重要研究方向。
　　“困難在于不同藥物的作用機制千差萬別，除了DNA損傷修復外，細胞凋亡通路、細胞周期調控通路等都可能會影響到藥物療效。”徐兵河舉例說，藥物進入人體后，首先要找到癌細胞并進入其中，才能對其進行“打擊”，但有些腫瘤細胞的細胞膜上有一個“耐藥泵”，直接將治療藥物“拒之門外”，根本不讓其有損壞腫瘤細胞DNA的機會。“目前，我們研究所找到的這些預測藥物療效的生命密碼，僅僅還是滄海一粟?！?

（責任編輯：秋彤）