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□ 王鴻懿

　　高血壓是導(dǎo)致心血管病死亡的最主要病因，而降壓就能夠降低心血管事件也已經(jīng)成為共識(shí)。如何更好地利用現(xiàn)有的武器——降壓藥物，改善高血壓患者的預(yù)后，是廣大醫(yī)務(wù)工作者的責(zé)任。目前常用的一線降壓藥物具有不同的作用，它們的降壓效果如何，是否有降低心腦血管事件的證據(jù)，應(yīng)用中的顧慮/注意事項(xiàng)以及指南推薦的適應(yīng)證等是什么，都需要相關(guān)專(zhuān)業(yè)的臨床醫(yī)生了解和掌握。
　　利尿劑預(yù)防心血管并發(fā)癥作用未被超越
　　用于降壓目的的利尿劑主要指噻嗪類(lèi)利尿劑。ALLHAT研究是迄今為止高血壓領(lǐng)域最大的臨床研究，結(jié)果顯示噻嗪類(lèi)利尿劑在降壓、減少臨床事件方面和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）有同樣的效果且有同樣的耐受性。也是由于ALLHAT研究的結(jié)果，美國(guó)高血壓治療指南JNC7提出，在大多數(shù)已經(jīng)有明確結(jié)論的臨床試驗(yàn)中，噻嗪類(lèi)利尿劑均作為基本的抗高血壓藥物。利尿劑在預(yù)防高血壓患者出現(xiàn)心血管并發(fā)癥方面的作用未被超越，大多數(shù)無(wú)并發(fā)癥的高血壓患者在初始治療時(shí)應(yīng)使用噻嗪類(lèi)利尿劑。
　　臨床在應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿劑時(shí)主要的顧慮是其對(duì)代謝的影響，包括對(duì)血鉀、血糖、血脂和尿酸的影響。研究顯示，噻嗪類(lèi)利尿劑隨著劑量的增加，低鉀血癥出現(xiàn)的幾率增加，而降壓幅度并未顯著增加。利尿劑對(duì)血糖的影響也主要源于血鉀降低導(dǎo)致的胰島素敏感性的下降。因此用于降壓目的，噻嗪類(lèi)利尿劑應(yīng)小劑量應(yīng)用。目前認(rèn)為，大劑量利尿劑或與β-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)導(dǎo)致代謝不良反應(yīng)，而小劑量利尿劑聯(lián)合ACEI或ARB獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。
　　《中國(guó)高血壓防治指南》噻嗪類(lèi)利尿劑的適應(yīng)證包括：高血壓合并心力衰竭、老年高血壓、高齡老人高血壓和單純收縮期高血壓。
　　新型β-受體阻滯劑顯著改善高?；颊哳A(yù)后
　　β-受體阻滯劑通過(guò)降低中樞的交感活性，減慢心率、降低心肌收縮力、減少心輸出量而產(chǎn)生降壓作用。2005年《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表的薈萃分析提出，β-受體阻滯劑增加腦卒中和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，由此導(dǎo)致β-受體阻滯劑應(yīng)用中的風(fēng)波，英國(guó)高血壓防治指南（NICE）還將β-受體阻滯劑排除在一線降壓藥物之外。然而，大量臨床研究已經(jīng)顯示，新型選擇性β-受體阻滯劑能夠顯著改善高危高血壓患者的預(yù)后，包括對(duì)于糖尿病患者。例如，高血壓患者美托洛爾預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化研究（MAPHY）顯示，與利尿劑相比，β-受體阻滯劑顯著降低高血壓患者的總死亡率。
　　《中國(guó)高血壓防治指南》提出，高血壓合并心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和慢性心力衰竭首選β-受體阻滯劑。
　　CCB具有較好抗動(dòng)脈硬化效果
　　鈣離子拮抗劑（CCB）是我國(guó)乃至亞洲使用最多的降壓藥物，它治療高血壓有眾多優(yōu)勢(shì)，包括不受非甾體抗炎藥物的影響、不影響糖脂代謝、聯(lián)合空間最廣、對(duì)移植術(shù)后環(huán)孢素A相關(guān)高血壓有效等。大量臨床研究顯示，CCB具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌及血管壁肥厚、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。薈萃分析顯示，降低腦卒中，CCB優(yōu)于其他幾類(lèi)降壓藥物。加強(qiáng)對(duì)收縮壓的控制是高血壓防治領(lǐng)域的趨勢(shì)，而CCB在降低收縮壓幅度方面同樣優(yōu)于其他幾類(lèi)藥物。
　　人們對(duì)應(yīng)用CCB的主要顧慮在于是否會(huì)增加心肌梗死的發(fā)病率。短效的CCB，如硝苯地平，由于反射性增加交感活性，可能會(huì)增加冠心病的死亡率和心肌梗死后再梗的發(fā)生率，尤其禁用于急性冠脈綜合征患者，但長(zhǎng)效CCB對(duì)交感活性的影響較小，仍可作為一線降壓藥物。
　　《中國(guó)高血壓防治指南》提出，老年高血壓、單純收縮期高血壓、高血壓合并周?chē)懿　⒎€(wěn)定性心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，首選CCB治療。
　　ACEI/ARB有改善胰島素抵抗和保護(hù)腎臟作用
　　ACEI通過(guò)減少血管緊張素Ⅱ生成和緩激肽降解，達(dá)到擴(kuò)張血管、降低血壓的目的。眾多循證證據(jù)已經(jīng)顯示了ACEI在改善心室重構(gòu)、減少蛋白尿方面的優(yōu)勢(shì)。多國(guó)指南已經(jīng)明確提出ACEI適用于高血壓合并左室肥厚、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病以及心肌梗死后患者。
　　應(yīng)用ACEI的主要顧慮在于其擴(kuò)張出球小動(dòng)脈強(qiáng)于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，從而在依賴于腎動(dòng)脈灌注的中重度腎功能不全患者慎用，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄禁用。而亞洲人群應(yīng)用ACEI咳嗽的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美人群，也是應(yīng)用中需要注意的。
　　ARB通過(guò)在受體水平阻斷血管緊張素Ⅱ的作用來(lái)達(dá)到擴(kuò)張血管、降低血壓的目的。ARB與ACEI在血流動(dòng)力學(xué)方面是相似的，二者在降壓療效及臨床適應(yīng)證方面也相似。ARB在近5～10年已經(jīng)確立了有效的抗高血壓藥物的地位，而且其耐受性與安慰劑相當(dāng)，在服用ACEI療效好咳嗽重的患者，優(yōu)先更換為ARB。
　　《中國(guó)高血壓防治指南》中ARB的適應(yīng)證包括：糖尿病腎病、蛋白尿/微量白蛋白尿、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、心房顫動(dòng)預(yù)防、ACEI引起的咳嗽和代謝綜合征。
　　聯(lián)合用藥是高血壓治療四大原則之一
　　降壓治療策略的發(fā)展包括序貫治療、階梯治療和聯(lián)合治療階段。序貫治療指順序應(yīng)用某一類(lèi)降壓藥物單藥治療，希望找到適合某患者血壓升高機(jī)制的降壓藥物而長(zhǎng)期應(yīng)用。然而，血壓的升高是復(fù)雜的多因素造成，單一機(jī)制的尋找必將費(fèi)事費(fèi)力，很難獲得預(yù)期的結(jié)論。階梯治療是以一定的順序起始應(yīng)用某一種藥物，血壓降低不滿意則增加劑量或聯(lián)合應(yīng)用另一種降壓藥物。階梯治療較序貫治療可能更快地達(dá)到目標(biāo)，但仍然存在缺陷。研究顯示，起始聯(lián)合治療較序貫治療和階梯治療能夠更快地達(dá)到目標(biāo)血壓。2007年《歐洲高血壓防治指南》指出，為了達(dá)到降壓目標(biāo)，大部分高血壓患者需要使用一種以上的降壓藥物。聯(lián)合治療被推薦可作為起始治療，特別是2級(jí)或3級(jí)高血壓患者，或總心血管風(fēng)險(xiǎn)處于高危或極高危的患者，并建議更快地調(diào)整劑量，以使患者盡快達(dá)到目標(biāo)血壓。我國(guó)高血壓防治指南同樣把聯(lián)合治療作為高血壓治療四大原則之一。
　　優(yōu)化聯(lián)合降壓方案的選擇要求協(xié)同降壓增加療效，同時(shí)和諧互補(bǔ)，降低不良反應(yīng)，最終達(dá)到早期、平穩(wěn)、持久達(dá)標(biāo)，減少事件，保護(hù)靶器官的目的。2010年我國(guó)高血壓防治指南提出了優(yōu)先推薦的聯(lián)合治療方式，即ACEI/ARB聯(lián)合鈣拮抗劑或利尿劑，鈣拮抗劑聯(lián)合利尿劑以及二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑聯(lián)合β-受體阻滯劑。在考慮聯(lián)合降壓時(shí)，一般對(duì)有代謝異常者（糖代謝、脂代謝）建議CCB合并ACEI/ARB；對(duì)伴有冠心?。惻f心肌梗死、穩(wěn)定心絞痛）建議CCB合并β-受體阻滯劑；對(duì)老年高容量的患者建議CCB合并利尿劑。
　　總之，我們已經(jīng)擁有眾多有充分循證證據(jù)的降壓藥物，針對(duì)不同的適應(yīng)證，選擇適當(dāng)?shù)乃幬锫?lián)合方式，將進(jìn)一步提高血壓達(dá)標(biāo)率，降低臨床事件的發(fā)生。
　　（作者單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院）

（責(zé)任編輯：秋彤）