來源:中國(guó)醫(yī)藥報(bào) 時(shí)間:2013-01-29 14:28:55 熱度:1247
圖為課題組的科研人員在開展相關(guān)研究工作。孫國(guó)根 攝
本報(bào)上海訊 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院英國(guó)籍全職長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授Alastair Murchie和研究員陳東戎率領(lǐng)的課題組,在耐藥性病原菌中首次發(fā)現(xiàn)了一種由氨基糖苷類抗生素藥物調(diào)控的新型“核糖開關(guān)”,該“開關(guān)”對(duì)控制此類抗生素的耐藥性有重大作用。該成果有助于開發(fā)新型靶標(biāo)藥物,為人類最終攻克抗生素耐藥這一“世紀(jì)難題”提供了全新視角和理論依據(jù)。1月18日,世界頂級(jí)學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞》(Cell)以《新型氨基糖苷類抗生素核糖開關(guān)的發(fā)現(xiàn)》為題,刊發(fā)了這一重大發(fā)現(xiàn)。
隨著抗生素的廣泛應(yīng)用,致病菌的耐藥性日益嚴(yán)重,因此找到“耐藥性如何形成的新機(jī)制”已成為各國(guó)科學(xué)家面臨的“世紀(jì)難題”。以卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素和新霉素等為代表的氨基糖苷類抗生素臨床上主要用于治療敏感需氧革蘭氏陰性桿菌所導(dǎo)致的腦膜炎、肺炎等感染。但研究發(fā)現(xiàn),由這類細(xì)菌產(chǎn)生的兩個(gè)“破壞分子”,即氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷腺苷酰轉(zhuǎn)移酶能滅活抗生素,導(dǎo)致抗生素失效,是產(chǎn)生耐藥的原因之一。
但是,這種耐藥性是如何形成的呢?課題組通過大量生物化學(xué)、分子生物學(xué)等實(shí)驗(yàn),終于發(fā)現(xiàn)上述兩個(gè)“破壞分子”——氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷腺苷酰轉(zhuǎn)移酶編碼基因的“5’非翻譯區(qū)RNA序列”區(qū)域存在核糖開關(guān)元件,它能夠“一對(duì)一”地識(shí)別氨基糖苷類抗生素,并與之結(jié)合,從中“搗亂”,改變核糖開關(guān)的自身結(jié)構(gòu),誘導(dǎo)相應(yīng)耐藥基因的表達(dá),導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。
研究證明,“核糖開關(guān)”是自然界細(xì)菌、高等植物等天然存在、有調(diào)控作用的傳感器,位于細(xì)菌等體內(nèi)特定的基因非編碼區(qū),它通過結(jié)合細(xì)菌等體內(nèi)小分子代謝物來調(diào)控基因的表達(dá),可以不依賴任何蛋白質(zhì)因子而直接結(jié)合代謝物并發(fā)生結(jié)構(gòu)變化,參與調(diào)控生物的基本代謝。以該研究為基礎(chǔ),在以后的實(shí)踐中,科學(xué)家可以利用核糖開關(guān)的功能,根據(jù)需要應(yīng)用某種藥物或手段及時(shí)關(guān)閉這兩個(gè)分子的破壞作用,從根本上解決細(xì)菌耐藥問題。
Alastair Murchie教授認(rèn)為,雖然對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行輕微改造,就可以勉強(qiáng)控制現(xiàn)有局面,但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看,研發(fā)出能以全新方式靶向殺滅細(xì)菌的新型藥物則更具吸引力,因?yàn)檫@樣就能保持藥物的原有臨床藥效,亦有望通過聯(lián)合用藥等方法徹底解決耐藥問題。(孫國(guó)根)
(責(zé)任編輯:秋彤)
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