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□　本報(bào)記者  白 毅

美國(guó)臨床專家Moriaty在血脂康美國(guó)Ⅱ期臨床國(guó)際研討會(huì)上介紹研究結(jié)果。

2011年1月，國(guó)際多中心Ⅱ期臨床啟動(dòng)前，血脂康注冊(cè)團(tuán)隊(duì)在FDA總部大樓前合影。

　　自2001年從美國(guó)市場(chǎng)鎩羽而歸，到2012年完成美國(guó)食品藥品管理局（FDA）Ⅱ期臨床研究，無論是以膳食補(bǔ)充劑的身份進(jìn)軍美國(guó)，還是以藥品的身份叩響FDA的大門，10余年來，血脂康的國(guó)際化“遠(yuǎn)航”走得并不輕松，更非平坦。然而，這條路，卻是北大維信公司，以及整個(gè)綠葉制藥集團(tuán)為之奮斗的無悔之路。
　　探路試水
　　血脂康的第一次國(guó)際化試水，可以追溯到16年前，但那時(shí)漂洋過海后與FDA的對(duì)簿公堂不僅成為一個(gè)無奈的回憶，也成為血脂康以藥品身份迎考FDA的原動(dòng)力。
　　1996年，血脂康在國(guó)內(nèi)上市不到1年，北大維信即將血脂康膠囊的原料——特制紅曲，作為保健食品（商品名Cholestin）出口美國(guó)，很短時(shí)間內(nèi)就進(jìn)入了全美3.5萬家超市。然而，1997年3月，Cholestin在美國(guó)銷售不到半年，F(xiàn)DA以Cholestin含有處方藥成分為由對(duì)其展開調(diào)查。隨后，北大維信在美國(guó)的經(jīng)銷商與FDA對(duì)簿法庭，雖然一審、二審企業(yè)都勝訴了，但2001年美國(guó)上訴法院最終裁決FDA對(duì)Cholestin的干預(yù)是合法的。由此，北大維信的特制紅曲黯然退出美國(guó)市場(chǎng)。
　　被中國(guó)人使用了千余年的中藥只能披著保健食品、食品添加劑的外衣在海外“打游擊”，而不能名正言順地以藥品的身份走出國(guó)門，這段無奈的經(jīng)歷讓生性倔強(qiáng)的北大維信總經(jīng)理段震文萌生出一個(gè)愿望：讓血脂康以藥品身份闖進(jìn)國(guó)際主流市場(chǎng)！這個(gè)想法雖然有些“膽大妄為”，但卻不無根據(jù)：血脂康是以特制紅曲為原料，采用現(xiàn)代生物技術(shù)精制而成的現(xiàn)代調(diào)脂中藥，其主要有效成分和作用機(jī)理明確，質(zhì)量穩(wěn)定可控，臨床安全有效，擁有指紋圖譜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究和大樣本循證醫(yī)學(xué)研究，基本具備了藥品有效、安全和穩(wěn)定的科學(xué)基礎(chǔ)，很有希望通過FDA的批準(zhǔn)。
　　近年來，舉現(xiàn)代中藥之大旗挺進(jìn)FDA大門的勇者接連不斷，但收效者甚微——或知難而退，或無功而返。能夠拿到世界上最嚴(yán)格的藥品審批機(jī)構(gòu)FDA認(rèn)可的“金字招牌”，對(duì)現(xiàn)階段的中國(guó)制藥企業(yè)，特別是中藥企業(yè)來說是一個(gè)奢侈的夢(mèng)。按捺住心中的渴望，北大維信苦練內(nèi)功，為再度進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)積極備戰(zhàn)——2005年，血脂康成為進(jìn)入我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)醫(yī)保報(bào)銷系統(tǒng)的第一個(gè)處方中藥，并作為新中藥在新加坡按處方藥注冊(cè)成功；2006年，血脂康在挪威奧斯陸大學(xué)的臨床研究結(jié)果發(fā)表……
　　2004年6月，美國(guó)發(fā)布了《植物藥產(chǎn)業(yè)指南》，對(duì)一些政策進(jìn)行了調(diào)整：不再要求植物藥完全參照化學(xué)藥的標(biāo)準(zhǔn)完成注冊(cè)過程。如申請(qǐng)初期臨床研究(Ⅰ/Ⅱ期)，其臨床前研究的技術(shù)要求可明顯降低。若該植物藥以前有著廣泛、長(zhǎng)期的人體應(yīng)用史，其臨床前研究的技術(shù)要求還可進(jìn)一步降低。此外，針對(duì)植物藥有效物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性和特殊性，F(xiàn)DA對(duì)植物藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究采取了較為科學(xué)的態(tài)度……該指南對(duì)美國(guó)植物藥市場(chǎng)產(chǎn)生了舉足輕重的影響，也促使世界各國(guó)植物藥管理法規(guī)發(fā)生不同程度的改變。
　　FDA政策的開放和我國(guó)對(duì)中藥國(guó)際化的支持——國(guó)內(nèi)外環(huán)境的雙重“利好”，讓北大維信更加堅(jiān)定了血脂康國(guó)際化的決心。然而，正如段震文所言，下這種決心，不是輕而易舉的。因?yàn)?，?shù)以億計(jì)的資金、科學(xué)過硬的研究、熟諳國(guó)際注冊(cè)法規(guī)又理解中醫(yī)藥特點(diǎn)的特殊人才……這些進(jìn)入FDA的“敲門磚”，一樣不可或缺。這次遠(yuǎn)航意味著必定要遭遇更多的明礁暗險(xiǎn)，迎接更大的風(fēng)浪。
　　揚(yáng)帆起航
　　2006年6月，北大維信向FDA提交血脂康的新藥臨床研究申請(qǐng)（IND）。這一年，恰恰是血脂康國(guó)內(nèi)上市剛過10周年。
　　由于沒有經(jīng)驗(yàn)可循，血脂康遇到的障礙與困難都是事先無法預(yù)料的，以嚴(yán)格和苛刻著稱的FDA會(huì)提出哪些難題，段震文心里并沒有底。然而，第一次赴FDA總部之旅，卻讓段震文在意識(shí)到壓力的同時(shí)，也吃了一顆“舒心丸”。
　　2006年6月的臨床試驗(yàn)申報(bào)預(yù)審會(huì)議（Pre-IND會(huì)議），F(xiàn)DA派出了包括臨床、藥理、毒理、藥學(xué)等各領(lǐng)域共13位審評(píng)專家的團(tuán)隊(duì)。沒有諸如“僅代表個(gè)人觀點(diǎn)”之類的敷衍，對(duì)于北大維信的問題和咨詢，F(xiàn)DA的專家都認(rèn)真、清晰地給予明示。這次會(huì)議形成的紀(jì)要，也被視為臨床研究的指導(dǎo)性文件?！癋DA的服務(wù)意識(shí)令人贊嘆，他們真正與企業(yè)形成了一個(gè)共同體，切實(shí)并明確地幫助企業(yè)解決注冊(cè)研究過程中的各種問題?！?br /> 　　那個(gè)陽光燦爛的日子，在雙方傾心交談和有效溝通的氣氛中，會(huì)議取得了預(yù)期的成功：FDA確認(rèn)了血脂康的植物藥身份，同時(shí)參考了企業(yè)提供的大量國(guó)內(nèi)外試驗(yàn)數(shù)據(jù)，特別是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，認(rèn)可了其安全性，同意不必進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。同時(shí)，F(xiàn)DA接受了北大維信提交的Ⅱ期臨床研究設(shè)計(jì)方案，其中包括同意部分臨床病例觀察在中國(guó)境內(nèi)完成。
　　當(dāng)然，F(xiàn)DA也提出了許多嚴(yán)格要求，比如與他汀類化學(xué)藥相比，血脂康所含的天然他汀含量較低，但療效相近，需要用科學(xué)實(shí)驗(yàn)解釋和證明中藥多種成分協(xié)同起效這一特點(diǎn)；要求對(duì)血脂康進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)、酶學(xué)檢測(cè)，加測(cè)藥物對(duì)酶的抑制強(qiáng)度……對(duì)此，北大維信全然接受，雖然中藥國(guó)際化之路前無古人，為了讓西方國(guó)家對(duì)中藥從不了解到慢慢認(rèn)可再到欣然接受，他們?cè)敢馀cFDA在碰撞和交融中迎接共同面對(duì)的風(fēng)浪。
　　“從美國(guó)回來，我們首先就遇到了安慰劑的難題。在國(guó)內(nèi)用的安慰劑是用紅高粱粉制成的，但FDA提出這種物質(zhì)《美國(guó)藥典》（《USP》）中沒有，要求安慰劑必須是《USP》中收錄的物質(zhì)；調(diào)色劑也必須采用FDA批準(zhǔn)的食物級(jí)調(diào)色劑。為此，我們又重新采用淀粉加色素制備了新的安慰劑?！倍握鹞碾S口提及的一則小插曲讓我們領(lǐng)教了FDA的嚴(yán)格。
　　試驗(yàn)方案的嚴(yán)密設(shè)計(jì)、安慰劑的精心生產(chǎn)、健康人體藥代動(dòng)力學(xué)的研究、血脂康及安慰劑的放行研究……經(jīng)過兩年的精心醞釀和充分準(zhǔn)備，2008年9月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)血脂康進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
　　值得一提的是，2006年6月15日，歷時(shí)8年的大型循證醫(yī)學(xué)研究——血脂康調(diào)整血脂對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防研究（CCSPS）結(jié)果在《美國(guó)心臟病學(xué)雜志》上發(fā)表，血脂康研究以其過硬的臨床藥效學(xué)和安全性評(píng)價(jià)結(jié)果登陸國(guó)際前沿學(xué)術(shù)舞臺(tái)，預(yù)示著這一現(xiàn)代中藥在冠心病防治領(lǐng)域得到了國(guó)外醫(yī)學(xué)界權(quán)威的認(rèn)可，為進(jìn)軍FDA再添強(qiáng)翼。
　　踏浪前行
　　FDA的大門“寬進(jìn)嚴(yán)出”，已是業(yè)界深諳的事實(shí)。FDA對(duì)Ⅱ期臨床研究的要求并不高，但是北大維信偏偏自己給自己上了一道“緊箍咒”——嚴(yán)格按照Ⅲ期的標(biāo)準(zhǔn)來完成Ⅱ期臨床。困難如同海中的礁石，敢于撞擊才能激起美麗的浪花！
　　在國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)“十二五”計(jì)劃項(xiàng)目的支持下，在綠葉集團(tuán)國(guó)際化戰(zhàn)略的推動(dòng)下，旨在觀察血脂康在東西方人群中的調(diào)脂療效和安全性的“血脂康國(guó)際多中心臨床研究”2011年初正式啟動(dòng)。此次研究嚴(yán)格遵循FDA的GCP要求在中美兩國(guó)15家臨床基地同時(shí)開展，由美國(guó)專家牽頭，美中兩國(guó)多家權(quán)威醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床專家共同完成。由國(guó)際知名CRO公司組織執(zhí)行臨床監(jiān)察、臨床稽查、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析和資料撰寫、療效/安全性評(píng)估、穩(wěn)定性和放行檢測(cè)以及藥品包裝、編盲等具體工作。
　　“原本以為試驗(yàn)方案和措施基本明確，也考慮到了具體實(shí)施時(shí)的難度，但還是沒想到竟然這么難?！迸R床受試者的血樣、研究設(shè)備、試驗(yàn)用藥、藥包材等要求的嚴(yán)格和進(jìn)出口環(huán)節(jié)的繁瑣，為研究進(jìn)度平添了阻力和難度，北大維信醫(yī)學(xué)部總監(jiān)劉平蘭為此感慨萬千。
　　最基礎(chǔ)的心電圖檢測(cè)本以為非常簡(jiǎn)單，研究用的心電圖檢測(cè)儀由英國(guó)專門的國(guó)際設(shè)備公司統(tǒng)一配置，校驗(yàn)后發(fā)送至全球15個(gè)臨床研究中心，電腦輸出心電圖數(shù)據(jù)后，統(tǒng)一由美國(guó)的檢測(cè)中心讀取數(shù)據(jù)。“設(shè)備運(yùn)到國(guó)內(nèi)后我們一看就愣了——電源插頭與國(guó)內(nèi)的不匹配，根本無法直接使用。”劉平蘭說。
　　對(duì)血脂康的藥效評(píng)價(jià)，F(xiàn)DA要求在藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中加入3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性的檢測(cè)，以此通過生化指標(biāo)加以量化。但是，如何檢測(cè)HMG-CoA還原酶的活性，卻沒有先例可循。北大維信與CRO公司自行開發(fā)出同位素檢測(cè)法后，由于國(guó)內(nèi)沒有符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的可做同位素檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，血樣要全部寄往美國(guó)的全球中心實(shí)驗(yàn)室去分析檢測(cè)?！拔覈?guó)政府對(duì)血樣出口的管制很嚴(yán)，必須要主管單位蓋章，企業(yè)卻沒有直屬的主管單位，為此又幾經(jīng)周折?！?br /> 　　沒有多少先例可以學(xué)習(xí)，亦沒有多少經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，帶著執(zhí)著的創(chuàng)新精神和堅(jiān)定的國(guó)際化夢(mèng)想，綠葉制藥和北大維信研發(fā)團(tuán)隊(duì)在激流險(xiǎn)灘中艱難跋涉，將血脂康的國(guó)際化航程一步步推向遠(yuǎn)方。2013年1月，在“中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新戰(zhàn)略暨血脂康美國(guó)Ⅱ期臨床國(guó)際研討會(huì)”上，該課題的主要研究者之一、美國(guó)堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心臨床專家Marioty教授報(bào)告了血脂康美國(guó)Ⅱ期臨床研究結(jié)果：該研究共入選116例血脂異常患者，隨機(jī)分為安慰劑組和高劑量（2400毫克/天）、低劑量（1200毫克/天）治療組，觀察12周。結(jié)果顯示，血脂康能顯著降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，并能全面調(diào)節(jié)總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白等血脂指標(biāo)。血脂康1200毫克/天持續(xù)應(yīng)用8周降低LDL-C達(dá)28%，劑量加倍降幅增加4.5%，具有與他汀類藥物類似的量效關(guān)系。同時(shí)，血脂康安全性良好，未發(fā)現(xiàn)明顯的肝酶異常等不良反應(yīng)。而且，此次研究在中美兩國(guó)患者中觀察到的血脂康調(diào)脂效果非常相似，也驗(yàn)證了以往血脂康在中國(guó)觀察到的臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性。
　　中國(guó)工程院院士、重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)技術(shù)副總師張伯禮對(duì)此高度評(píng)價(jià)道：“血脂康美國(guó)Ⅱ期臨床研究的成功，是我國(guó)中藥進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)的又一個(gè)標(biāo)志性成果，為今后中藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化提供了有價(jià)值的借鑒，起到了良好的示范和推動(dòng)作用?！?br /> 　　蓄勢(shì)再發(fā)
　　目前，血脂康征戰(zhàn)FDA取得了階段性勝利，如果問：其間體會(huì)最深的是什么？如何整裝蓄勢(shì)，順利完成下一段更加艱難的航行？對(duì)此，段震文的回答由衷而發(fā)。
　　一是“FDA的門檻并非高不可攀”。從Pre-IND會(huì)議的正面接觸，到臨床試驗(yàn)過程中的不斷溝通，段震文深深地體會(huì)到，F(xiàn)DA具備高度的服務(wù)意識(shí)和良好的溝通態(tài)度。其實(shí)，對(duì)植物藥，經(jīng)驗(yàn)尚不豐富的FDA本身也在學(xué)習(xí)，在有效物質(zhì)未完全明確或作用機(jī)理不完全清楚的情況下如何審批，對(duì)于他們來說何嘗不是一種挑戰(zhàn)和創(chuàng)新？雖然FDA的專家們對(duì)血脂康了解得并不透徹，但卻并沒有刻板地畫出條條框框，而是采取極具人性化的做法，只要企業(yè)提出的方案科學(xué)、合理、可行，F(xiàn)DA就能夠接受。
　　招募受試者曾令試驗(yàn)進(jìn)度延期。由于最初的入組標(biāo)準(zhǔn)較為苛刻——低密度脂蛋白膽固醇水平（LDL-C）在160~190毫克/分升，且受試者Framingham評(píng)分<10%（即10年心臟病風(fēng)險(xiǎn)小于10%），因而50歲以上的男性很難入組，受試者男女比例嚴(yán)重失調(diào)?？紤]到以上因素，北大維信對(duì)入組標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)做出了相應(yīng)調(diào)整，將LDL-C修訂為160~220毫克/分升，去除了Framingham評(píng)分限制。對(duì)此，F(xiàn)DA未表示異議，最終得以順利地從414例患者中篩選出符合入組條件的116例受試者，包括中國(guó)42例，美國(guó)74例。
　　FDA并不“可怕”，它能實(shí)事求是地接受對(duì)臨床方案的不斷改進(jìn)和完善。但更為重要的是，它對(duì)研究的要求絲毫不會(huì)降低，要獲得通過，沒有任何捷徑，惟有“過硬”二字。對(duì)此，段震文心生了另一個(gè)感悟——提升我國(guó)整體GCP水平。
　　段震文強(qiáng)調(diào)，中美兩國(guó)在GCP標(biāo)準(zhǔn)和要求上并沒有太大的差異，真正的差距體現(xiàn)在具體執(zhí)行上。血脂康美國(guó)Ⅱ期臨床研究也是中國(guó)內(nèi)地醫(yī)療機(jī)構(gòu)首次參與中藥申請(qǐng)F(tuán)DA的國(guó)際多中心臨床研究，對(duì)促進(jìn)我國(guó)臨床研究與國(guó)際接軌是一次有益的嘗試。“我們不僅希望血脂康這個(gè)中藥品種的中國(guó)研究數(shù)據(jù)能被國(guó)際認(rèn)可，更希望通過這個(gè)研究推動(dòng)我國(guó)整體GCP水平的提升，使中國(guó)其他的臨床研究結(jié)果未來能更多獲得國(guó)際認(rèn)可?！?br /> 　　劉平蘭舉例說，此次合作的15家臨床研究機(jī)構(gòu)，均按照國(guó)際人用藥協(xié)調(diào)組織（ICH）的GCP要求執(zhí)行了臨床研究，建立了完整的電子文檔和紙質(zhì)文檔。特別是美國(guó)的研究機(jī)構(gòu)，每項(xiàng)研究都有專職的臨床研究協(xié)調(diào)人負(fù)責(zé)執(zhí)行，建立了完善的檔案管理系統(tǒng)，對(duì)研究的每個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)上都監(jiān)控到位。對(duì)比來看，我國(guó)的整體臨床研究環(huán)境條件和管理水平還有很大的提升空間。
　　后續(xù)，血脂康FDAⅡ期臨床后會(huì)議即將召開，Ⅲ期臨床研究諸多事宜亟待商討，前景可期，又任重道遠(yuǎn)。正如張伯禮院士所提醒的：“相比于Ⅱ期的療效探索性研究，F(xiàn)DA更為看重Ⅲ期的療效驗(yàn)證性結(jié)果，Ⅲ期臨床例數(shù)要求更多，標(biāo)準(zhǔn)也更為嚴(yán)格?！蹦壳?，綠葉制藥北大維信研發(fā)團(tuán)隊(duì)正在總結(jié)并吸取前期的經(jīng)驗(yàn)，為更艱巨的Ⅲ期臨床厲兵秣馬。
　　實(shí)際上，探索一條中藥的國(guó)際化之路，其內(nèi)涵和意義已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了一個(gè)產(chǎn)品的誕生。雖然血脂康的國(guó)際化遠(yuǎn)航最終能否“直掛云帆濟(jì)滄?！边€未可知，但可以毫不猶豫地?cái)嘌裕核诤酵局兴て鸬拿恳欢淅嘶ǎ紝槲覈?guó)中藥的國(guó)際化積累一份寶貴的經(jīng)驗(yàn)和財(cái)富，為中國(guó)中藥走向世界的宏偉夢(mèng)想增添更多的信心和希望。

（責(zé)任編輯：秋彤）