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□ 劉  維  楊  麗  翟所迪

圖  口服藥物中不同BDDCS分類所占比例

　　國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）近日公布的《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案（征求意見稿）》（簡稱《方案》），較系統(tǒng)地描述了仿制藥物一致性評價(jià)的工作目標(biāo)、方法、職責(zé)、內(nèi)容、計(jì)劃和工作保障等，對一致性評價(jià)的方法和流程做出了設(shè)想和規(guī)劃，較明確地提出了評價(jià)工作的總體思路，對于仿制藥物再評價(jià)工作具有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。這也體現(xiàn)出監(jiān)管部門對規(guī)范仿制藥物市場、保證公眾用藥安全的決心和力度，具有極大的社會意義。
　　《方案》指出，此次再評價(jià)工作涉及約12萬種化學(xué)藥物，評價(jià)工作耗時(shí)長，任務(wù)繁重。盡管做了5～10年的工作計(jì)劃，相關(guān)部門平均每年仍需要對上萬種藥物進(jìn)行評價(jià)。特別是常用的藥物如氧氟沙星、甲硝唑等，單種藥品的仿制藥物可達(dá)上千種；對這些藥物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)考察及材料審批，過程將是非常繁冗耗時(shí)的。因此，優(yōu)化評價(jià)流程，找到合理可靠的評價(jià)指標(biāo)，是再評價(jià)工作的關(guān)鍵。為此，筆者提出以下幾點(diǎn)建議：
　　制定合理標(biāo)準(zhǔn)
　　要制定合理的一致性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
　　《方案》指出，將遵照“科學(xué)合理、分類開展”的原則進(jìn)行評價(jià)工作，如按照藥物類別和劑型分類、分步實(shí)施，是科學(xué)且高效的方式。但是僅對劑型分類是否足夠？如對口服固體制劑進(jìn)行溶出曲線評價(jià)，是藥物再評價(jià)的重點(diǎn)指標(biāo)，但是否所有藥物的溶出曲線都可以反映體內(nèi)的吸收程度，仍值得商榷。日本進(jìn)行的相關(guān)質(zhì)量再評價(jià)工作，主要針對難溶性藥物，因此主要指標(biāo)是溶出曲線和溶出曲線-體內(nèi)吸收的體外體內(nèi)相關(guān)性研究。但當(dāng)溶出度不是藥物在體內(nèi)的限速步驟時(shí)，僅進(jìn)行溶出曲線評價(jià)并不能反映藥物在體內(nèi)吸收的程度和速度。此外，對于一些體內(nèi)溶解度和滲透性均較差的藥物，體外指標(biāo)可能無法反映體內(nèi)的吸收情況，仍需要進(jìn)行人體生物等效性研究。因此，還需要針對不同性質(zhì)的藥物確定適宜的評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)體系。
　　借鑒歐美經(jīng)驗(yàn)
　　參考?xì)W美仿制藥物研發(fā)過程中的豁免機(jī)制，對符合標(biāo)準(zhǔn)的仿制藥物進(jìn)行一致性評價(jià)豁免，只進(jìn)行制劑工藝評價(jià)，可以為我國仿制藥物一致性評價(jià)工作節(jié)約大量的研究成本與時(shí)間。
　　美國食品藥品管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）自2000年起陸續(xù)開展仿制藥物生物等效性豁免工作，根據(jù)藥物的溶解度、滲透性/代謝程度和溶出度對藥品進(jìn)行考察，符合條件的仿制藥被認(rèn)為與原研藥具有相同的生物利用度。至今，已有不少此類藥品通過豁免機(jī)制上市，節(jié)約了大量社會成本與研發(fā)時(shí)間。以下筆者對歐美現(xiàn)行評價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行簡要介紹，以期能為我所用。
　　1.生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）
　　該系統(tǒng)于1995年由Amidon等人提出，根據(jù)藥物的溶解度和滲透性分為4類。其中高溶解度的定義為：在37°C，pH 1.0~7.5范圍內(nèi)，藥物的最高使用劑量可以完全溶解于250ml或更少的介質(zhì)中。高滲透性的標(biāo)準(zhǔn)是在明確藥物在胃腸道內(nèi)可以保持穩(wěn)定的情況下，體內(nèi)吸收達(dá)90%。每種藥物按照不同的溶解度和滲透性，可以歸為以下4類：
　　第1類：高溶解度－高滲透性藥物，如維拉帕米、美托洛爾；
　　第2類：低溶解度－高滲透性藥物，如環(huán)孢素、苯妥英；
　　第3類：高溶解度－低滲透性藥物，如阿昔洛韋、西咪替??；
　　第4類：低溶解度－低滲透性藥物，如呋塞米、氯噻嗪。
　　其中第1類藥物具有較高的溶解度和滲透性，吸收較好，因此如果兩種口服速釋制劑在不同條件下均具有相同的溶出特征，則它們將具有相同的藥物吸收度。
　　該系統(tǒng)在2000年被FDA采用，作為《基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)對口服速釋固體制劑免除生物利用度和生物等效性的工業(yè)指導(dǎo)原則》的理論基礎(chǔ)。根據(jù)BCS理論，非專利藥品若能在體外試驗(yàn)中被證實(shí)具有高溶解度和高滲透性（BCS第1類），其速釋制劑可以申請免除體內(nèi)生物等效性研究。
　　根據(jù)FDA 2004～2008年的數(shù)據(jù)顯示，平均每年約有600項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)。假使能對其中的30%（BCS第1類、第3類）進(jìn)行豁免，則每年可以節(jié)省上億美元的生物等效性試驗(yàn)費(fèi)用。
　　2.基于藥物體內(nèi)處置的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BDDCS）
　　BDDCS系統(tǒng)在BCS系統(tǒng)基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，使用藥物代謝程度作為滲透性的替代指標(biāo)。代謝程度作為分類指標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)，尤其是對于已上市的藥物，就是其代謝程度是已知參數(shù)，可以更加簡便地對藥物進(jìn)行分類，因此特別適用于我國上市仿制藥品再評價(jià)工作。該系統(tǒng)也于2010年被歐洲藥品管理局采納，作為滲透性的替代指標(biāo)，F(xiàn)DA也已對其表示認(rèn)可。
　　我國2009年版《國家基本藥物處方集——化學(xué)藥品和生物制品》中收錄了255種化學(xué)藥品和生物制品，其中涉及口服化學(xué)藥物143種。我們逐個(gè)查閱藥物在BDDCS系統(tǒng)的分類，發(fā)現(xiàn)共有102種藥物在已發(fā)表的BDDCS系統(tǒng)中有明確分類，占口服藥物的71.3%。其中BDDCS第1類藥物有38/102個(gè)(37.25%)；另有BDDCS第2、3、4類藥物31（30.39%）、22（21.57%）和10種（9.80%），見圖。此外，紅霉素由于不同鹽基對其溶解度的影響較大，因此單獨(dú)進(jìn)行計(jì)算，圖中以“其他”表示。由此可見，我國基本藥物中符合BDDCS第1類的口服化學(xué)藥物約占40%，若能對此部分藥物進(jìn)行評價(jià)豁免，可以節(jié)約大量的人力、物力。
　　加強(qiáng)溝通合作
　　應(yīng)加強(qiáng)與相關(guān)學(xué)科部門的合作及與高校和臨床藥理機(jī)構(gòu)的溝通。
　　藥品的上市后再評價(jià)涉及到藥物生產(chǎn)、流通、使用和研究等各個(gè)環(huán)節(jié)，需要多學(xué)科、多部門通力合作。我國仿制藥物一致性評價(jià)工作雖然側(cè)重在制劑評價(jià)，但涉及藥物品種繁多，評價(jià)體系和指標(biāo)均有不同。因此，更應(yīng)當(dāng)借鑒不同專業(yè)的資源和經(jīng)驗(yàn)，高效地完成仿制藥物再評價(jià)工作?！斗桨浮分兄赋?，擬成立仿制藥物質(zhì)量一致性評價(jià)工作領(lǐng)導(dǎo)小組和督察組，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)進(jìn)行評價(jià)工作，有助于明確職責(zé)、細(xì)化工作內(nèi)容、提高評價(jià)效率。
　　由于我國的仿制藥物再評價(jià)工作與日本先前開展的再評價(jià)工作在內(nèi)容和范圍上均有不同，因此按照日本模式組建我國藥品再評價(jià)的專家小組恐怕未必能適應(yīng)我國的工作特點(diǎn)和需求。筆者建議，評價(jià)工作應(yīng)建立與高校和臨床藥理機(jī)構(gòu)的溝通平臺。高等院校是純學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，可以對評價(jià)方法學(xué)進(jìn)行評價(jià)和完善。而醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)部門和臨床藥理機(jī)構(gòu)具有豐富的藥物使用的專業(yè)知識，隨著臨床藥學(xué)和臨床藥理學(xué)的飛速發(fā)展，醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)部門和臨床藥理機(jī)構(gòu)在藥物評價(jià)中的作用越來越突顯。
　　另外，結(jié)合我國藥物再評價(jià)工作的特點(diǎn)，仍然有部分藥物可能需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，還需要臨床藥理機(jī)構(gòu)的參與和支持，因此臨床醫(yī)生、臨床藥師和臨床藥理學(xué)專家也是不可或缺的成員，可以請他們參與對仿制藥物生物等效性的評價(jià)工作。
　　（作者單位：北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科）

（責(zé)任編輯：秋彤）