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——2012年中國藥學(xué)大會與會院士、學(xué)者暢談生物醫(yī)藥創(chuàng)新

□ 文/圖  本報記者  陳  錚

　　在2012年中國藥學(xué)大會暨第十二屆中國藥師周上，與會院士、專家、學(xué)者們圍繞大會主題“創(chuàng)新型生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展與臨床合理用藥”展開了深入探討和交流。會上，與會的各位院士、專家分別從不同角度闡述了發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的意義，以及目前國內(nèi)外生物醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的形勢及未來趨勢。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成為新藥研發(fā)根本途徑

　　中國科學(xué)院院士、中國藥學(xué)會副理事長陳凱先教授指出，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等各種組學(xué)的發(fā)展積累了大量的數(shù)據(jù)和科研成果。如何將大量的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為解決醫(yī)療問題的有用信息迫在眉睫。這個難題的破解需要生命科學(xué)、數(shù)學(xué)、計算機(jī)科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业挠行Ш献髋c交叉研究。
　　目前新藥研究領(lǐng)域面臨諸多挑戰(zhàn)，一方面研究支出逐年攀升，但問世的新藥較少；另一方面，由于新藥的藥效特性不好、毒副作用大，使新藥的臨床磨損率（即進(jìn)入到II期或III期臨床試驗而遭遇失敗的藥物比例）逐年增高。其核心問題，一是對疾病認(rèn)識的局限；二是學(xué)科間的包容受到局限。因此，將基礎(chǔ)研究—藥物開發(fā)—醫(yī)學(xué)實踐三者密切結(jié)合的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)才是提高解決醫(yī)學(xué)問題效率的根本途徑。

抗體藥物領(lǐng)域大有可為

　　中國工程院院士、中國藥學(xué)會副理事長、第四軍醫(yī)大學(xué)陳志南教授指出，抗體對現(xiàn)代生命科學(xué)的研究和發(fā)展起到了巨大的推動作用，而抗體技術(shù)與基因工程技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物，即基因工程抗體藥物，更成為新一代生物藥物的突出代表。隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等生命前沿科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，新靶點、新表位、新結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和確定直接為具有應(yīng)用前景的抗體的制備提供了重要基礎(chǔ)，抗體人源化及優(yōu)化技術(shù)得到較大發(fā)展，基因工程抗體藥物大規(guī)模制備技術(shù)在發(fā)達(dá)國家日趨成熟。這些技術(shù)的發(fā)展，使抗體藥物成為國際生物醫(yī)藥市場的主流，具有重要的戰(zhàn)略地位。此外，抗體作為現(xiàn)代生命科學(xué)研究的重要工具，在基因和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能研究方面也有著不可或缺的作用。
　　由于抗體藥物靶向性強(qiáng)、療效確切、副作用少、安全性好等特征，被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”，可廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤、艾滋病、傳染性疾病、自身免疫性疾病、器官移植術(shù)后排異反應(yīng)等嚴(yán)重危害人類健康的疾病的治療。
　　目前抗體藥物制備關(guān)鍵技術(shù)主要有雜交瘤技術(shù)、抗體表位/靶點確認(rèn)技術(shù)、嵌合抗體技術(shù)、人源化抗體修飾技術(shù)、抗體庫技術(shù)、B細(xì)胞永生化分選技術(shù)、B細(xì)胞分選克隆技術(shù)、全人抗體轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)等，抗體藥物大規(guī)模生產(chǎn)主要采用動物細(xì)胞大規(guī)模批次流加培養(yǎng)及連續(xù)灌流培養(yǎng)工藝。得益于上述技術(shù)，新的藥物靶標(biāo)的不斷發(fā)現(xiàn)及靶抗原表位的選擇為治療性抗體的迅速發(fā)展奠定了良好的基礎(chǔ)，人源化及人源性抗體將為治療性抗體主體，重組抗體在治療性抗體中的作用愈來愈重要，哺乳動物細(xì)胞高效表達(dá)體系及轉(zhuǎn)基因動物的建立為大規(guī)模生產(chǎn)治療性抗體奠定了良好的基礎(chǔ)。

生物標(biāo)志物與靶向藥物共同研究成主流

　　中國工程院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所所長丁健指出，當(dāng)今抗腫瘤藥物研發(fā)正經(jīng)歷著從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物向分子靶向藥物轉(zhuǎn)變的重大變革。首個小分子靶向藥物Gleevec的成功上市，見證了分子靶向藥物研發(fā)成功與失敗相伴的曲折歷程，分子靶向抗腫瘤藥物的學(xué)術(shù)價值、經(jīng)濟(jì)效益與社會影響不斷得到體現(xiàn)與確證，已成為當(dāng)今國際抗腫瘤藥物研究與開發(fā)的主流，越來越多的信號分子和通路被確證為抗腫瘤藥物的治療靶點。
　　迄今，已有30余種針對EGFR、VEGFR、BRAF及mTOR等受體酪氨酸激酶和各類信號分子的靶向藥物成功上市。盡管如此，分子靶向抗腫瘤藥物不斷面臨諸多的問題與挑戰(zhàn)，療效不確定、易產(chǎn)生耐藥、毒副作用大、聯(lián)合用藥盲目，一直是分子靶向抗腫瘤藥物關(guān)注的前沿?zé)狳c，而腫瘤基因組不穩(wěn)定性所賦予的腫瘤細(xì)胞高度異質(zhì)性，是導(dǎo)致分子靶向抗腫瘤藥物臨床失敗的重要原因。因此，尋找特定分子標(biāo)志物，選擇“敏感人群”，開展個體化治療已成為當(dāng)前研究的主流走向。

中醫(yī)絡(luò)病理論為藥物創(chuàng)新提供新思路

　　中醫(yī)心血管病專家、中國工程院院士吳以嶺介紹說，中醫(yī)藥在2000年的形成發(fā)展歷程中，始終堅持“以臨床實踐為基礎(chǔ)，以理論假說為指導(dǎo)，以治療方藥為依托，以臨床療效為標(biāo)準(zhǔn)”，“理論＋臨床＋新藥”一體化發(fā)展模式成為中醫(yī)藥學(xué)科自身發(fā)展規(guī)律。
　　從“絡(luò)病證治”體系的建立到系統(tǒng)建立脈絡(luò)理論學(xué)說，體現(xiàn)了遵循中醫(yī)學(xué)科規(guī)律，有力地推動絡(luò)病學(xué)學(xué)科發(fā)展進(jìn)入到一個新的歷史階段。以絡(luò)病理論和脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，不僅對完善中醫(yī)學(xué)術(shù)理論體系具有積極作用，并且有力地促進(jìn)了絡(luò)病學(xué)科的快速深入發(fā)展，不僅有助于提高心腦血管病這類嚴(yán)重危害人類健康和生命的重大疾病的防治水平，也將探索出21世紀(jì)生命科學(xué)時代中醫(yī)自身學(xué)術(shù)理論體系發(fā)展的有效途徑，并為提高中藥原創(chuàng)水平提供有益的借鑒。

多糖結(jié)構(gòu)及活性研究助力研發(fā)

　　近年來，藥物研發(fā)領(lǐng)域越來越關(guān)注天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的具有活性成分的物質(zhì)，這些物質(zhì)可直接用于臨床藥物，或?qū)⑵渲饕Y(jié)構(gòu)作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)一步研究其衍生物，進(jìn)而發(fā)展成新藥。
　　武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院教授、中國科學(xué)院院士張俐娜介紹了目前生物制藥領(lǐng)域難題之一的多糖研究最新進(jìn)展，她所在的研究組在菌類多糖結(jié)構(gòu)及活性研究領(lǐng)域已走在了世界前沿。她介紹說，菌類富含各種多糖，有的多糖顯示不同生物活性，并依賴于它們的二級結(jié)構(gòu)。同時，多糖的羥基以及主鏈和側(cè)基不同的親水性可導(dǎo)致它與各種金屬離子結(jié)合形成新配體。通過體內(nèi)外試驗結(jié)果證明，三螺旋香菇多糖顯示很強(qiáng)的抗腫瘤活性，而三螺旋結(jié)構(gòu)破壞后，抗腫瘤活性急劇下降，甚至不顯示生物活性；茯苓多糖經(jīng)過硫酸酯、磷酸酯和羧甲基化后，水溶性增強(qiáng)，形成較伸展的鏈構(gòu)象，導(dǎo)致其抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)；虎奶菇多糖的硫酸酯衍生物也比原始多糖顯示更高的抗腫瘤活性。這些結(jié)果表明較伸展的分子鏈構(gòu)象及水溶性有利于提高多糖生物活性。同時，通過細(xì)胞免疫學(xué)試驗、免疫組化試驗、流式細(xì)胞儀測試，證明這些多糖都能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而達(dá)到抑制腫瘤生長的作用機(jī)制。

質(zhì)量控制技術(shù)體系及標(biāo)準(zhǔn)化研究為創(chuàng)新護(hù)航

　　中國食品藥品檢定研究院副院長王軍志研究員介紹說，我國生物制品產(chǎn)業(yè)在1949年前及建國以來經(jīng)歷了從小到大、從弱到強(qiáng)的發(fā)展過程。2000年以來，在國家科技支撐計劃、國家863計劃、傳染病重大專項和重大新藥創(chuàng)制等項目支持下，研究建立了與國際接軌的質(zhì)量控制技術(shù)體系，該體系成功支持甲型H1N1流感疫苗、幽門螺旋桿菌疫苗、戊型肝炎疫苗和重組干擾素-a1b、神經(jīng)生長因子、重組人p53腺病毒注射液等國家一類新藥在國際上率先上市。
　　EV71病毒疫苗的研制過程是質(zhì)量控制技術(shù)體系及標(biāo)準(zhǔn)化研究為創(chuàng)新鋪路的代表性成就。王軍志介紹說，近年來腸道EV71病毒引起的嚴(yán)重手足口?。℉FMD）累計有16個國家和地區(qū)的流行報告，針對EV71疫苗研發(fā)中面臨缺乏生產(chǎn)用毒種篩選評價標(biāo)準(zhǔn)、疫苗抗原含量和臨床藥效評價用質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的中和試驗檢測方法等難題，中檢院與三家研發(fā)企業(yè)協(xié)同攻關(guān)，成功構(gòu)建了EV71疫苗候選株交叉保護(hù)研究平臺，對各種候選毒種基因測序篩選比對，確定生產(chǎn)毒種；在沒有國際標(biāo)準(zhǔn)品參考的情況下，研究建立了國家抗原定量標(biāo)準(zhǔn)品和中和抗體標(biāo)準(zhǔn)品；建立的標(biāo)準(zhǔn)化的疫苗臨床試驗樣本檢測體系，在免疫原性比對研究和臨床試驗樣本的檢測評價中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。該研究保證了新疫苗率先通過國家評審?fù)瓿蒊、II期臨床實驗，進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。該疫苗評價相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)化研究已被世界衛(wèi)生組織作為監(jiān)管科學(xué)在技術(shù)方面促進(jìn)新疫苗研發(fā)的范例。

多肽新藥創(chuàng)新關(guān)鍵技術(shù)已取得顯著進(jìn)展

　　多肽藥物廣泛用于神經(jīng)、腫瘤、細(xì)菌感染等疾病的診斷與治療。多肽藥物由于具有生物活性高、藥用劑量小、產(chǎn)業(yè)化開發(fā)優(yōu)勢明顯等諸多優(yōu)點，已成為全球關(guān)注的創(chuàng)新藥物研發(fā)熱點。然而，代謝不穩(wěn)定、半衰期短及較難通透血腦屏障等缺點嚴(yán)重阻礙了多肽新藥的創(chuàng)制及在臨床治療中的廣泛應(yīng)用。
　　蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長、蘭州大學(xué)新藥臨床前研究甘肅省重點實驗室主任王銳教授介紹說，為解決限制多肽新藥創(chuàng)制的這些“瓶頸”問題，他所在的研究組發(fā)展了多種高效的不對稱合成技術(shù)，合成了一系列具有多功能的非天然氨基酸砌塊，從而克服現(xiàn)有的多肽藥物化學(xué)修飾方法相對單一及修飾結(jié)構(gòu)單元有限等問題；發(fā)展了一些新型的多肽改造策略，如“陰陽平衡”策略、嵌合策略、多位點化學(xué)修飾策略等。
　　通過以上策略的應(yīng)用，王銳所在的研究組已能夠解決多肽藥物研發(fā)的多個關(guān)鍵科學(xué)問題，已對內(nèi)嗎啡肽、神經(jīng)肽FF、速激肽、抗菌肽和穿膜肽等多肽進(jìn)行了全面系統(tǒng)的修飾改造和構(gòu)效關(guān)系研究，并已篩選出若干具有臨床應(yīng)用前景的多肽候選藥物。

（責(zé)任編輯：秋彤）