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　　漸凍癥（肌萎縮側(cè)索硬化癥，ALS）、重癥肌無力（MG）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）在第一批《罕見病目錄》中分別位列第4位、第32位和第110位。從名字來看，這三種罕見病都跟“嚴重的肌肉無力”相關，同為神經(jīng)系統(tǒng)病，三者作用在神經(jīng)的位置有何不同？癥狀和治療方法有哪些區(qū)別？又該如何預防？

　　漸凍癥：運動神經(jīng)元病家族中的“頭號殺手”

　　2025年6月21日是第25個“世界漸凍人日”。今天，北京大學第三醫(yī)院（簡稱北醫(yī)三院）神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升團隊牽頭的藿苓生肌顆粒三期臨床試驗正式啟動。就在一周前，北醫(yī)三院開出全國首張針對SOD1基因突變型漸凍癥的靶向藥托夫生注射液的處方；今年2月，樊東升團隊在《JAMA Network Open》上發(fā)表了關于硝酮嗪治療漸凍癥的二期臨床試驗研究成果；也是在今年，XS-228注射液即將啟動二期臨床研究……作為國內(nèi)最早從事漸凍癥臨床研究和診療的醫(yī)生之一，樊東升說，目前國內(nèi)外有10多個漸凍癥治療藥物研發(fā)已經(jīng)到了臨床一二期，這在之前想都不敢想。

　　漸凍癥，醫(yī)學名稱為肌萎縮側(cè)索硬化（ALS），是一種運動神經(jīng)元病，也被稱作為運動神經(jīng)元病家族中的“頭號殺手”，在我國的發(fā)病率為1.62人/10萬人，患病率為2.98人/10萬人，發(fā)病人群以中年男性為主?！拔覈磕暧袑⒔?.4萬的漸凍癥新增病例?！狈畺|升表示，從上世紀60年代到現(xiàn)在，漸凍癥的發(fā)病率在逐漸增高。這與人口老齡化相關，畢竟?jié)u凍癥是一種神經(jīng)退行性疾病。

　　漸凍癥的癥狀始于肌肉，但根源在于大腦和脊髓的神經(jīng)元病變。由于大腦和脊髓里的運動神經(jīng)元逐漸死亡，患者全身肌肉逐漸萎縮。隨著病情加重，患者的運動功能會越來越差，繼而累及吞咽功能，最終因呼吸肌退化導致呼吸衰竭而危及生命，生存時間通常為3—5年。由于發(fā)病較為隱匿，漸凍癥的平均確診時間為10個月—1年。當患者出現(xiàn)不明原因的肌肉無力、肌肉跳動或顫動等癥狀時，建議及時前往醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診。

　　通俗來講，我們把大腦比作開關，神經(jīng)傳導比作電線，肌肉如同燈泡。正常情況下，大腦發(fā)出的指令通過神經(jīng)這根電線傳遞至肌肉，使燈泡能正常發(fā)光。如果漸凍癥導致運動神經(jīng)元死亡使大腦“開關失靈”，神經(jīng)信號就無法生成并傳遞到肌肉，肌肉會因失去神經(jīng)支配而萎縮無力，最終導致全身癱瘓?。

　　那么，運動神經(jīng)元是怎么死亡的？研究認為是遺傳因素與環(huán)境因素在時間累積下所致，但明確的病因尚不清楚。目前，已發(fā)現(xiàn)30多個與漸凍癥相關的致病基因，其中常見的有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因、TAR DNA結(jié)合蛋白（TARDBP）基因、FUS基因、C9orf72基因等。此外，興奮性氨基酸毒性、氧化應激與自由基損傷，以及細胞內(nèi)異常蛋白沉淀等都被認為是致病機制。

　　“只有10%這部分基因突變所致的患者，可能會有對因治療方法。比如，針對SOD1基因突變的患者，可以選擇靶向治療?！狈畺|升表示，目前上市的靶向藥能為約2%的患者提供對因治療，這相較于此前的“無藥可醫(yī)”已經(jīng)給了醫(yī)患很大鼓舞。但是，仍有90%的散發(fā)病例病因不明，可見其治療難度之大。“基于此，針對有家族病史的患者，可以通過基因檢測進行相應預防。90%散發(fā)病例的發(fā)病原因是不清楚的，目前尚無明確的預防手段?！狈畺|升表示，在漸凍癥患者中，無論有無家族病史，都有一定概率是由SOD1基因突變引起。因此，建議患者接受包括SOD1在內(nèi)的基因檢測，把握治療窗口期。

　　“現(xiàn)在藥物研發(fā)的步子在加快，同時康復護理水平也需要提升?！敝袊鴼埣踩丝祻蛥f(xié)會罕見病康復專業(yè)委員會副主任委員、北京東方絲雨關愛中心理事長王金環(huán)表示，“藥物治療+康復護理+社會關愛”是漸凍癥患者的重要支持，規(guī)范、同質(zhì)化的康復護理有助于延緩疾病進展速度，提升患者生活質(zhì)量?！皾u凍癥一旦確診，就是在跟時間賽跑，希望我們的努力能讓患者更有底氣地面對疾病挑戰(zhàn)?！?/span>

　　重癥肌無力：有望“臨床治愈”的神經(jīng)系統(tǒng)罕見病

　　相對于漸凍癥對因治療方法的匱乏，重癥肌無力的治療手段較為多樣，且疾病的病程具有可逆性，管理得當?shù)脑捦ǔ２粫绊憠勖?/span>

　　重癥肌無力（MG）是一種由自身抗體介導的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。還是拿電線（神經(jīng)）和燈泡（肌肉）來作比喻。該病?可以理解為電線（神經(jīng)）傳導的電壓不穩(wěn)，神經(jīng)與肌肉接頭的突觸前膜無法正常釋放乙酰膽堿（相當于燈泡的電源），導致肌肉因接收不到指令而無法正常工作?。

　　在我國，重癥肌無力的發(fā)病率約為6.8人/100萬人，患者人數(shù)有20余萬，發(fā)病以年輕女性為主。中國神經(jīng)免疫學奠基人許賢豪教授曾表示，重癥肌無力可能是人類免疫疾病治療的一個突破口?，F(xiàn)在看來，他的觀點破局前瞻性。在《罕見病目錄》中，重癥肌無力是目前為數(shù)不多的有望“臨床治愈”的罕見病。

　　笑笑（化名）是一名全身型重癥肌無力患者，已患病9年。在接受記者采訪時，她流利的表達很難讓人將其與“重癥肌無力”聯(lián)系到一起?！霸谄椒€(wěn)期，我們跟普通人沒有什么差別。雖然得病是不幸的，但還好我得的是重癥肌無力?！毙ππχf。

　　晨輕暮重是重癥肌無力患者常見的癥狀。部分患者起病是從眼睛、咽喉、呼吸等出現(xiàn)問題開始的，比如起初會出現(xiàn)眼皮下垂、說話不清、呼吸不暢、疲乏等癥狀。因此，患者首診往往是去五官科而不是神經(jīng)內(nèi)科。部分患者以肢體無力為首發(fā)癥狀，與漸凍癥的癥狀有相似之處，這也給醫(yī)生診斷帶來了不小挑戰(zhàn)。重癥肌無力的醫(yī)學指征一般有三項：乙酰膽堿受體抗體陽性、重復神經(jīng)刺激（RNS）陽性和溴吡斯的明試驗后不適癥狀得到緩解。

　　“重癥肌無力是目前罕見病目錄中突破較大的?！北本哿χ匕Y肌無力罕見病關愛中心主任清昭表示，2023年有了獲批的靶向藥，截止目前已有8種創(chuàng)新生物藥，其中的兩種已被納入醫(yī)保目錄。這極大改善了患者的生活質(zhì)量，也在一定程度上減輕了患者的治療負擔?！?025中國重癥肌無力患者健康報告》（以下簡稱《報告》）指出，與2022年調(diào)研相比，重癥肌無力患者的生命質(zhì)量和日常生活能力都有所改善，醫(yī)療負擔也有所下降。

　　《報告》撰寫者之一的北京愛力重癥肌無力罕見病關愛中心理事、香港中文大學深圳研究院副研究員董咚指出，許多重癥肌無力患者并非醫(yī)學定義上的難治型患者，他們的病情之所以“難治”，更多是由于其在社會結(jié)構(gòu)上的弱勢地位導致。她建議，應繼續(xù)通過社會保障制度減輕患者及其家庭的經(jīng)濟負擔；繼續(xù)通過社會支持幫助患者及其家庭提高生活質(zhì)量；培育社會力量，支持患者組織發(fā)展，使其發(fā)揮更大的作用。

　　《報告》中關于患者的期待部分，推動創(chuàng)新藥物研發(fā)成為訴求最多的一項服務。從目前罕見病對因治療的情況看，重癥肌無力算為數(shù)不多“有藥可治”的疾病。為何患者對藥物研發(fā)還有如此強烈的呼聲？清昭解釋說，復發(fā)、合并癥、藥物副作用等是重癥肌無力患者面臨的幾大“麻煩事”，也是導致其生活質(zhì)量差的主要原因。

　　大部分重癥肌無力患者都有過病情復發(fā)的經(jīng)歷。“我們是自身免疫系統(tǒng)出了問題，體質(zhì)敏感，很多藥甚至食物都會引起復發(fā)。一旦復發(fā)就會引起‘無力’，如果出現(xiàn)呼吸肌無力，就很容易發(fā)生危象?！毙πφf，出現(xiàn)危象輕則需要呼吸機，嚴重的可能需要氣管插管。如果得不到及時救治，就會因呼吸衰竭而致命。

　　“去年一位病友因為感染諾如病毒走了。”笑笑說，只是因為拉肚子，這位病友到醫(yī)院后出現(xiàn)血小板急速下降，沒搶救過來，最終走了?！拔覀冮L期用免疫抑制劑，其實自身的免疫系統(tǒng)是不健全的?？赡芨忻啊⒗亲訉ζ胀ㄈ藖碚f不是個嚴重的疾病，但對我們來說有可能致命。對于長效藥物，我們依舊很期待。”目前，針對重癥肌無力的治療用藥除激素和免疫抑制劑、丙球常規(guī)用藥外，已有8種不同機制、不同劑型的靶向生物制劑，在研藥物有5種已到臨床三期，包括可長期緩解藥物（類治愈）。

　　沒有兩個患者的癥狀是完全相同的，這也是為什么重癥肌無力被稱為“雪花人”。清昭說，今年愛力關愛中心發(fā)布了“雪花人”IP，就是想告訴更多人，重癥肌無力已經(jīng)沒那么可怕了，可治療、可康復?！爸匕Y肌無力很可能是《罕見病目錄》中最早可以被解決的嚴重的罕見病病種。”香港大學深圳醫(yī)院胸外科主任醫(yī)師龐大志表示，隨著科技的不斷進步，重癥肌無力也將是一片可以融化的“雪花”。

　　脊髓性肌萎縮癥：嬰幼兒“致命殺手” 通過基因篩查可規(guī)避的遺傳病

　　脊髓性肌萎縮（SMA）是一種常染色體隱性遺傳病。它是一種具高致亡性、致殘性的神經(jīng)肌肉病，公眾常將其與漸凍癥混淆。該病?可以比喻為電線（神經(jīng)）本身的問題。盡管大腦（開關）可以正常發(fā)出指令，但神經(jīng)信號在傳遞過程中受損，導致肌肉（燈泡）無法接收并執(zhí)行這些指令。

　　脊髓性肌萎縮在嬰幼兒時期即會發(fā)病，患者因關鍵的遺傳物質(zhì)缺失導致體內(nèi)運動神經(jīng)細胞受損、死亡，進而出現(xiàn)全身性的肌無力和肌萎縮，難以實現(xiàn)翻身、豎頭、爬、坐等基本運動功能。隨著年齡增長，病情繼續(xù)發(fā)展，患者會逐漸喪失已獲得的運動功能。重癥患者呼吸、吞咽功能受累后生命會受到嚴重威脅。雖然也涉及運動神經(jīng)元，但它主要影響脊髓中的運動神經(jīng)元。

　　脊髓性肌萎縮在新生兒中的發(fā)病率為1人/10000人左右；常規(guī)人群的致病基因攜帶率非常高，約占2%，即每50人中就有一個該病的致病基因攜帶者。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師戴毅打比方說，一節(jié)能容納200人的地鐵車廂里，就會有3—4人攜帶該病的隱性遺傳致病基因。一旦夫妻雙方同為該基因的攜帶者，則每一胎生育患兒的概率為25%，生育無癥狀攜帶者的概率為50%。

?　　臨床上根據(jù)發(fā)病年齡和患者所能實現(xiàn)的最大運動功能，將脊髓性肌萎縮分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型，其中Ⅰ型是最嚴重的類型。戴毅介紹，Ⅰ型SMA患兒通常在6個月內(nèi)發(fā)病，頭控能力差，無法達到與月齡相稱的運動功能。根據(jù)以往的自然病史研究，超過60%的Ⅰ型患兒如不采取任何干預及護理措施，預期壽命將不超過2歲；重癥肺炎導致的呼吸衰竭是患兒致亡的主要原因，因此，對于Ⅰ型患兒的每次感冒都需要高度重視。

　　從數(shù)據(jù)測算看，學術界通常認為我國有2.5萬—3萬名脊髓性肌萎縮患者，與實際確診數(shù)據(jù)相差較遠。目前，據(jù)國內(nèi)最早設立、規(guī)模最大的脊髓性肌萎縮宣傳及患者家庭關愛的非營利性組織美兒SMA關愛中心統(tǒng)計，全國脊髓性肌萎縮患者登記注冊人數(shù)僅有兩三千人。究其原因，戴毅表示，一方面，Ⅰ型患者2歲以前的死亡率很高，生存周期比較短；另一方面，我國基因檢測水平較高，檢測方便、性價比高，有確診患者的家庭會通過產(chǎn)前診斷規(guī)避風險，也有攜帶者篩查發(fā)現(xiàn)的攜帶者進行遺傳咨詢，在一定程度上減少了患兒的出生。此外，不排除漏診、誤診等情況存在。

　　“對于這么高的致病基因攜帶率，最好的預防措施就是基因篩查?！贝饕憬ㄗh有家族病史的高危人群在婚、孕前應篩查是否攜帶SMN1（運動神經(jīng)元存活基因1）致病基因。若有家族病史，須到有資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)接受遺傳咨詢。咨詢專家會根據(jù)SMA的常染色體隱性遺傳方式，結(jié)合基因篩查結(jié)果，告知后代的遺傳風險，并給出專業(yè)建議。致病基因攜帶者若計劃備孕，可根據(jù)遺傳咨詢專家的建議，到具備SMA產(chǎn)前診斷能力的醫(yī)院進一步咨詢。對于自然懷孕有困難的致病基因攜帶者夫婦，可應用試管嬰兒體外鑒別技術，選擇正常的胚胎后再植入母體子宮，進行人工受孕，并根據(jù)種植團隊的建議進行產(chǎn)前診斷。

　　目前，我國并沒有對這項單基因病做強制產(chǎn)檢篩查，對沒有家族遺傳病史的孕產(chǎn)婦也不會針對該病做基因檢測。戴毅表示，主要原因是SMN1致病基因攜帶率雖較高，但其發(fā)生率還遠未達到像唐氏綜合征如此高發(fā)的程度。從普篩的經(jīng)濟效益比看，目前學術界還未對所有孕產(chǎn)婦都要做此項基因檢測形成共識。并且，現(xiàn)有的基因檢測技術已經(jīng)可以排除約95%的致病風險。

　　《罕見病目錄》中約有40%為神經(jīng)系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)罕見病是罕見病中數(shù)量最多、機制最復雜一類。這類疾病在癥狀上有一定相似性，或多或少出現(xiàn)肌肉無力或萎縮，或呈波動性或呈進展性，公眾容易混淆。

　　雖然罕見，但是任何人都有患病的可能。無論是基因還是免疫問題，這三種神經(jīng)肌肉病目前都“有藥可醫(yī)”，并且在向臨床治愈邁進。希望罕見病能被廣泛認識、深入理解，直到被攻克，畢竟“健康中國，一個都不能少”。（記者 張恪忞 杜安琪，校對 李英卓 毛長志）

（責任編輯：秋彤）