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□ 伊  遙

　　今年4月中旬，阿斯利康公司以12.6億美元收購Ardea生物科技公司，從而獲得了后者的痛風候選藥物Lesinurad。Ⅲ期臨床試驗表明，該藥可以緩解痛風患者的高尿酸血癥。與此同時，武田制藥公司也以8億美元收購URL制藥公司，從而獲得了在美國銷售秋水仙堿藥物的特許經(jīng)營權(quán)。對于近40年美國食品藥品管理局（FDA）只批準兩個新藥上市的痛風治療領域，痛風新藥開發(fā)再次受到關注。如今，正在開發(fā)的新藥有一個正在等待FDA審查，至少5個已進入Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗。
　　治療藥物有限
　　據(jù)估計，全球痛風患者可能達到1500萬人。痛風是一種由血清中嘌呤代謝終產(chǎn)品尿酸過量導致的關節(jié)炎性疾病。血清尿酸水平超過6毫克/分升將會導致高尿酸血癥。同時，在關節(jié)和其他組織形成的尿酸鹽結(jié)晶可引起疼痛性炎性痛風發(fā)生。
　　從上世紀60年代中期開始，別嘌醇就是痛風的主要治療藥物，但遠遠不能滿足臨床需要。同時，在過去的十年里，痛風的學術研究熱潮促使了科學家們對該疾病生物學和流行病學的深入了解，為新藥開發(fā)奠定了基礎。然而，盡管別嘌醇的價格和臨床療效優(yōu)勢可能會使其他新藥進入一線治療困難重重，但制藥公司確信該市場上仍有較大的開發(fā)空間。
　　目前，臨床上痛風的治療主要有兩種選擇：利用降低尿酸藥物治療基礎疾病或者使用抗炎藥物來防止或減輕疼痛。
　　降低尿酸藥物主要是別嘌醇。別嘌醇是至今惟一能通過有效減少尿酸生成、降低血及尿中尿酸的水平來治療原發(fā)性痛風的藥物。它在體內(nèi)能競爭性地抑制次黃嘌呤醇的活性，使次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸受阻，從而降低血尿酸的濃度。
　　就抗炎藥物而言，非甾體抗炎藥(NSAIDs)是治療痛風急性發(fā)作最常用的藥物。該藥通過減低白細胞活動和吞噬作用及減少乳酸形成，而減少尿酸結(jié)晶的沉積和減輕炎性反應，從而起到止痛作用。非甾體抗炎藥主要用于急性痛風，對一般疼痛、炎癥和慢性痛風無效，秋水仙堿即是其中的代表。該藥的藥用價值最早于公元1世紀就被發(fā)現(xiàn)，而有關其用于治療急性痛風的數(shù)據(jù)則可追溯到1810年。不過長期以來，單成分的秋水仙堿都未獲FDA批準，含有秋水仙堿的復方產(chǎn)品1939年被FDA批準，聯(lián)合使用可增加尿酸在尿中排泄。最終在2009年7月30日，F(xiàn)DA批準Colcrys（一種秋水仙堿口服制劑的商品名）用于治療急性痛風發(fā)作和家族性地中海熱。
　　FDA再批新藥
　　雖然近年有兩個降低尿酸的藥物獲得FDA批準上市，但要想獲得認可依然是困難重重。
　　武田制藥公司的非布索坦(Febuxostat,Uloric)2009年2月在美國獲準上市，這是近40年來第一個獲得FDA批準的用于治療高尿酸血癥的痛風治療藥物。該藥是新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，其療效和選擇性均超過別嘌醇。非布索坦的服用劑量為每日一次，一次40毫克或者80毫克，但是非布索坦不推薦用于無高尿酸血癥的痛風患者。目前我國已有多家企業(yè)正在申報臨床。
　　2010年9月14日，F(xiàn)DA批準了另一個治療痛風的新藥——Savient制藥公司的Krystexxa(Pegloticase)，用于常規(guī)治療無效或常規(guī)治療無法耐受的成年痛風患者。Pegloticase是聚乙二醇化的重組尿酸氧化酶，可將尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素，后者比尿酸具有較高的溶解度且更容易排泄的分子。該藥物的給藥方式為靜脈注射，每兩周注射一次。212例患者6個月的臨床試驗證明了其有效性。
　　但是，正如美國北卡羅來納州杜克大學的風濕病學家John Sundy所說，盡管非布索坦比最常用的處方藥別嘌醇耐受性、安全性、有效性更優(yōu)，但由于費用昂貴，應用范圍并不如別嘌醇，只能用于最多5%的超級難治性患者，成為近年上市后銷售額最低的藥物。
　　降低尿酸仍為主流
　　目前已有多個痛風治療新藥進入到開發(fā)的晚期階段，不過在研究思路上仍舊是以降低尿酸和抗炎為主。
　　研究顯示，血清尿酸水平在6毫克/分升~7毫克/分升的患者，其痛風急性發(fā)作率是5毫克/分升~6毫克/分升者的兩倍。將血清尿酸水平降低到6毫克/分升可能會更好。
　　盡管非布索坦開啟了降低尿酸新藥研究的新篇章，不過，2005年，武田制藥公司首次報道的非布索坦Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，非布索坦80毫克的療效優(yōu)于非布索坦40毫克、別嘌呤醇300毫克/200毫克，血尿酸水平降到6.0毫克/分升的比例分別是67%、45%、42%，三者之間有統(tǒng)計學差異。
　　目前，進入Ⅲ期臨床試驗的降低尿酸藥物是Lesinurad。Lesinurad是一種促尿酸排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運子URAT1而治療有高尿酸血癥的痛風患者。既往在痛風患者中進行的探索性研究顯示，Lesinurad聯(lián)合別嘌醇可比單用別嘌醇更有效地降低血尿酸。而對Lesinurad聯(lián)合非布索坦治療痛風患者的研究也顯示，200毫克~400毫克的Lesinurad與40毫克非布索坦聯(lián)合治療的耐受性良好，并可明顯降低尿酸。
　　另外，目前已進入Ⅱ期臨床試驗的3個降低尿酸藥物包括：Metabolex公司的Arhalofenate、Pharmos公司的Levotofisopam和BioCryst公司的BCX4208。前兩個藥物在促進尿酸排泄的作用上類似Lesinurad；后一個藥物可以通過抑制黃嘌呤氧化酶上游的嘌呤核苷磷酸化酶，從而降低尿酸產(chǎn)生，即將進入Ⅲ期臨床試驗。
　　抗炎之路困難重重
　　除了正在開發(fā)降低尿酸的藥物之外，制藥公司還在嘗試開發(fā)控制痛風發(fā)作癥狀的藥物。
　　2006年的一項研究表明，關節(jié)中的尿酸鹽結(jié)晶可激活炎性物質(zhì)，導致活性白細胞介素-1β(IL-1β)產(chǎn)生?；谶@一生物學研究基礎，諾華公司和Regeneron公司都在嘗試開發(fā)IL-1β阻斷藥物，但紛紛遭遇挫折。
　　諾華的抗IL-1β單克隆抗體Canakinumab的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與注射類固醇相比，該藥具有良好的緩解疼痛作用，其風險也有所降低。盡管如此，去年由于FDA咨詢委員會對該藥提出安全問題擔憂，最后遭到FDA拒絕。諾華已啟動Canakinumab的進一步試驗，以解除FDA對該藥的安全擔憂。
　　5月份，F(xiàn)DA咨詢委員會同樣投票反對批準Regeneron公司的IL-1誘導受劑Rilonacept，指出其安全數(shù)據(jù)不足和可能存在導致惡性腫瘤概率增加的問題。8月初，F(xiàn)DA拒絕批準Rilonacept用于預防痛風急性發(fā)作，并要求Regeneron公司提供更多的臨床數(shù)據(jù)。
　　對于大多數(shù)痛風患者，非甾體類抗炎藥、類固醇和秋水仙堿都具有良好的療效。因此，即使IL-1β最終獲得批準，也只能用于少數(shù)的難治性患者。

（責任編輯：秋彤）