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記者　張家偉　李迪斌/綜合報(bào)道

　　對(duì)肝癌這種常見(jiàn)惡性腫瘤，早期診斷很關(guān)鍵。一項(xiàng)基于血液中ctDNA甲基化的檢測(cè)模型研究發(fā)表在10月9日出版的英國(guó)《自然》雜志上。這項(xiàng)由中外科學(xué)家共同開(kāi)發(fā)的高效血檢方法，能以微創(chuàng)形式快速有效地診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌。該成果在國(guó)際上引起了不小的轟動(dòng)。近日，記者專(zhuān)訪了ctDNA甲基化的檢測(cè)模型主要研發(fā)者之一、美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校人類(lèi)基因組醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)張康教授。
　　當(dāng)前，在中國(guó)人群中肝癌的發(fā)生和死亡率占有極高的比例。張康教授表示，這項(xiàng)研究就是針對(duì)肝癌的早期診斷和檢測(cè)。過(guò)去對(duì)肝癌檢測(cè)和治療沒(méi)有很好的辦法，尤其當(dāng)肝癌到了晚期后，藥物和手術(shù)治療都有很大的局限性，因此，我們開(kāi)始研究對(duì)于早期肝癌檢測(cè)的技術(shù)。
　　在人類(lèi)對(duì)癌癥久攻不克的情況下，世界上許多科學(xué)家開(kāi)始把目標(biāo)轉(zhuǎn)向癌癥的早期檢測(cè)上。因?yàn)榘┌Y從細(xì)胞變異到威脅人的生命時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年，因此，如果能夠早發(fā)現(xiàn)癌變，早進(jìn)行干預(yù)治療，控制癌癥就變得很簡(jiǎn)單。如何找到早期癌癥的蹤影，“液體活檢”從血液中尋找癌癥的標(biāo)記物就成為科學(xué)家的主攻方向。
　　張康教授這項(xiàng)研究是對(duì)大樣本量的肝癌組織DNA和血液中游離DNA的甲基化圖譜進(jìn)行挖掘，從而找到了一些具有肝癌特異性的甲基化位點(diǎn)，通過(guò)對(duì)這些位點(diǎn)靶向檢測(cè)，可以較準(zhǔn)確地進(jìn)行肝癌的早期檢測(cè)。
　　張康教授說(shuō)，“我們一直在和廣州中山大學(xué)腫瘤防治中心的徐瑞華教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)密切合作，這項(xiàng)技術(shù)就是我們合作的結(jié)晶。我們總共用了接近2000例樣本的數(shù)據(jù)。其中肝癌樣本為1098例，正常人對(duì)比樣本為835例，這是目前國(guó)際上最大的臨床樣本全基因組甲基化研究。”
　　從血液中尋找癌癥的標(biāo)記物，這絕不是一件簡(jiǎn)單的事。這如同在柴火堆里找一根針，談何容易。張康教授介紹說(shuō)，在近3年的日日夜夜里，他們和徐瑞華團(tuán)隊(duì)克服了很多看似難以逾越的技術(shù)壁壘，比如，如何把微量的DNA從血漿中提取出來(lái)，特別是微量的腫瘤DNA；提取后如何轉(zhuǎn)化成靈敏的甲基化程度的檢測(cè)方法；如何挖掘海量數(shù)據(jù)；如何通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)獲得模型并應(yīng)用到實(shí)際的人群中；如何轉(zhuǎn)變成產(chǎn)品在醫(yī)院中推廣，每一環(huán)節(jié)都是不可或缺。通過(guò)這次研究逐一打破了所有壁壘，通過(guò)資源整合和強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，使得這項(xiàng)檢測(cè)技術(shù)有了突破性進(jìn)展。
　　液體活檢，由于其無(wú)創(chuàng)、可隨時(shí)重復(fù)進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn)，已逐漸成為癌癥早期發(fā)現(xiàn)、檢測(cè)的趨勢(shì)。但液體活檢何時(shí)成為癌癥檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”還面臨大量臨床數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)。
　　張康教授說(shuō)，大量的數(shù)據(jù)表明，基于甲基化檢測(cè)的液體活檢技術(shù)可以達(dá)到90%多的靈敏度和準(zhǔn)確度，已經(jīng)具備了用于臨床應(yīng)用的條件。他說(shuō)，液體活檢有很多種方式，第一種是基于循環(huán)腫瘤細(xì)胞，第二種是基于循環(huán)腫瘤DNA。循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)又有兩種，一種是突變?yōu)橹鞯姆椒ǎ环N是表觀遺傳變化，即甲基化為主的方法。而我們的方法是甲基化為主的檢測(cè)方法。甲基化為主的檢測(cè)方法比其他檢測(cè)方法靈敏度高了許多。癌癥細(xì)胞的異質(zhì)性決定了其突變很分散，突變率很多。所以用有限的標(biāo)記物去標(biāo)記一種腫瘤比較難。甲基化是決定細(xì)胞命運(yùn)和癌癥的重要指標(biāo)。
　　張康教授解釋說(shuō)，一種癌癥要發(fā)生發(fā)展，必然會(huì)有甲基化修飾的變化。所以這些位點(diǎn)的檢測(cè)決定了甲基化檢測(cè)的特異性和靈敏度比傳統(tǒng)方法高許多?！拔艺J(rèn)為不遠(yuǎn)的將來(lái)液體活檢會(huì)成為行業(yè)的金標(biāo)準(zhǔn)。為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，需要做更多樣本，推廣到更多的醫(yī)院和人群，用更大的數(shù)據(jù)去說(shuō)話。”
　　張康教授對(duì)甲基化的檢測(cè)模型在臨床診斷的分期做了解釋。他說(shuō)，甲基化的檢測(cè)模型可將肝癌的診斷由中晚期提前到I期、II期。肝癌患者如果能在I期或者II期被診斷，就可以進(jìn)行局部手術(shù)和化療，存活率要比III期和四期發(fā)現(xiàn)有巨大優(yōu)勢(shì)。國(guó)際通用的肝癌血清標(biāo)志物是甲胎蛋白（AFP），準(zhǔn)確率只有60%左右。肝癌的高危人群是肝炎、肝硬化患者。中國(guó)有一億多人群是肝炎病毒的攜帶者，這個(gè)人群可能會(huì)持續(xù)有癌癥發(fā)生。再加上肝硬化是重要高危的肝癌指標(biāo)，平均每年5%至8%的肝硬化患者會(huì)轉(zhuǎn)為肝癌患者?；谌绱舜罅康母呶Ｈ巳哼M(jìn)行早期檢測(cè)和早期治療是十分有必要的。
　　在對(duì)癌癥早期檢測(cè)上，國(guó)內(nèi)也有一些不同的觀點(diǎn)。主要分歧是該不該大規(guī)模做、在多大范圍內(nèi)做。張康教授認(rèn)為，在一些“高危人群”做是有必要的。比如50歲以上人群、有腫瘤家族病史者、體檢存在隱患（息肉、結(jié)節(jié)、陰影、病毒感染等）人群、長(zhǎng)期生活方式不健康（如吸煙、嗜咸腌制品、嗜燙）等。張康教授說(shuō)，除了篩選出用于肝癌早期檢測(cè)的甲基化標(biāo)記外，我們同時(shí)篩選出了可用于患者預(yù)后的甲基化標(biāo)記，對(duì)于在治療中的藥效監(jiān)測(cè)以及術(shù)后/治療后的復(fù)發(fā)預(yù)后評(píng)估都同樣具有重要指導(dǎo)意義。
　　這項(xiàng)技術(shù)在中國(guó)的應(yīng)用前景如何？據(jù)張康教授介紹，這項(xiàng)技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)在廣州市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)落地，將把它轉(zhuǎn)化成了一個(gè)試劑和檢驗(yàn)方法，移植到一個(gè)臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，以便為更廣大的人群服務(wù)。
　　甲基化液體活檢技術(shù)是否可以應(yīng)用于其他癌癥？對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，張康教授回答說(shuō)，cfDNA甲基化的液體活檢技術(shù)也可以用到其他的常見(jiàn)實(shí)體瘤中，如肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌。另外，這項(xiàng)技術(shù)還可對(duì)于病人預(yù)后有很好的指導(dǎo)。當(dāng)患者在進(jìn)行肝癌手術(shù)后，根據(jù)模型計(jì)算的甲基化程度指標(biāo)會(huì)降低，甚至在正常人范圍；當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)后，根據(jù)模型計(jì)算的甲基化的值又會(huì)逐漸升高。升高強(qiáng)度和腫瘤的惡性程度成正比，可以看到線性關(guān)系。并且比影像學(xué)的研究要提早很多，大概能提前半年甚至一年到兩年的時(shí)間。
　　張康教授表示，很欣慰地看到這項(xiàng)技術(shù)能夠用于早篩和預(yù)后，有可能降低中國(guó)腫瘤患者的數(shù)量，把腫瘤患者的診斷時(shí)間由中晚期提早到早期，并能夠提高治愈率。

（責(zé)任編輯：秋彤）