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來源：中國醫(yī)藥報 時間：2015-11-18 09:27:26 熱度：1324
中國科學(xué)院上海藥物研究所與華東理工大學(xué)合作，從已上市老藥庫出發(fā)，通過結(jié)構(gòu)修飾改造，發(fā)現(xiàn)了首個靶向丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）的共價抑制劑JX06。
腫瘤細(xì)胞的糖代謝異常（又稱Warburg效應(yīng)）是腫瘤細(xì)胞不同于正常細(xì)胞的重大特征之一，靶向腫瘤細(xì)胞糖代謝通路是近來備受關(guān)注的新興抗腫瘤策略。PDK是腫瘤細(xì)胞糖代謝的關(guān)鍵樞紐，調(diào)控葡萄糖代謝產(chǎn)物進(jìn)入線粒體氧化磷酸化的惟一通道，是迄今研究最多的腫瘤糖代謝通路靶點。然而，由于針對該靶點的有效靶向策略尚不明晰，且敏感群體不清楚，大大阻礙了PDK抑制劑的研發(fā)進(jìn)程，尚未有具開發(fā)前景的抑制劑被報道。
此次發(fā)現(xiàn)的JX06特異性高，活性強(qiáng)，能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的糖代謝異常，具有顯著的體內(nèi)外抗腫瘤作用。進(jìn)一步研究表明，JX06特異識別PDK1 240位半胱氨酸附近的結(jié)合口袋，通過對半胱氨酸的共價修飾，造成PDK1構(gòu)象改變，降低PDK1對三磷酸腺苷（ATP）的親和力，進(jìn)而抑制PDK1活性。該結(jié)果為靶向PDK抑制劑的研發(fā)提出了新的共價抑制策略。
此外，研究還從腫瘤細(xì)胞的代謝特征出發(fā)，發(fā)現(xiàn)了PDK抑制劑的敏感群體和相關(guān)的生物標(biāo)志物，為PDK抑制劑的臨床轉(zhuǎn)化以及腫瘤代謝抑制劑的個性化治療提供了重要基礎(chǔ)。（白毅）
（責(zé)任編輯：秋彤）
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