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□ 謝雁鳴 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所

    •藥品上市前的研究存在著諸多局限性，上市后再評(píng)價(jià)是上市前的補(bǔ)充和完善。以WHO、美國(guó)和歐盟為代表的國(guó)家對(duì)此已建立了較為成熟的管理方法。
    •我國(guó)的藥品再評(píng)價(jià)工作起步較晚，尚未形成較為完善的上市后再評(píng)價(jià)體系，其中中藥上市后再評(píng)價(jià)，由于種種原因，顯著區(qū)別于西藥上市后再評(píng)價(jià)。
    •如何根據(jù)當(dāng)前國(guó)際上市藥物再評(píng)價(jià)技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合我國(guó)中藥上市后再評(píng)價(jià)本身的特點(diǎn)，以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，運(yùn)用現(xiàn)代前沿方法，形成系統(tǒng)的有普適性特點(diǎn)的中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)規(guī)范，是一項(xiàng)艱巨而迫切的任務(wù)。
    藥品上市前的研究存在著諸多局限性，上市后再評(píng)價(jià)是上市前的補(bǔ)充和完善。歐美等國(guó)政府早在上世紀(jì)60年代就紛紛開(kāi)展了與上市前藥品評(píng)審工作相銜接的上市后再評(píng)價(jià)，各國(guó)均制定了上市后藥品相關(guān)的法規(guī)、技術(shù)規(guī)范和指南，并建立了相應(yīng)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。在藥品的整個(gè)生命周期中，上市前的研究和上市后的再評(píng)價(jià)是兩個(gè)重要階段。
    對(duì)比國(guó)際藥品上市后再評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀，我國(guó)的藥品再評(píng)價(jià)工作起步較晚，尚未形成較為完善的上市后再評(píng)價(jià)體系，其中中藥上市后再評(píng)價(jià)，由于其成分復(fù)合多樣化、臨床實(shí)踐中中醫(yī)治療方案的復(fù)雜性及臨床試驗(yàn)影響因素的不確定性、疾病中醫(yī)證候動(dòng)態(tài)性等原因，顯著區(qū)別于西藥上市后再評(píng)價(jià)。
    國(guó)際藥品上市后評(píng)價(jià)模式成熟
    隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)藥品的研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通、銷售、經(jīng)營(yíng)和使用都形成了較為規(guī)范完善的管理模式，在藥品上市后再評(píng)價(jià)方面，以WHO、美國(guó)和歐盟為代表的國(guó)家也已建立了較為成熟的管理方法，這一切對(duì)我國(guó)中醫(yī)藥上市后再評(píng)價(jià)體系形成倒逼機(jī)制，讓我們不得不重視中藥上市后再評(píng)價(jià)面臨的嚴(yán)峻國(guó)際形勢(shì)。
    近年來(lái)各類因藥物安全問(wèn)題而引發(fā)的公共衛(wèi)生事件受到世界的廣泛關(guān)注，針對(duì)世界人民的用藥安全問(wèn)題，WHO發(fā)布了一系列法規(guī)和指南，主要有《藥物警戒：確保藥物使用的安全》（Pharmacovigilance：ensuring the safe use of medicines）、《藥物警戒的重要性：藥品安全性監(jiān)測(cè)》（The importance of pharmacovigilance:safety monitoring of medicinal products）闡釋了開(kāi)展藥物警戒工作的重要性和必要性; 《藥物安全性：WHO 藥品不良反應(yīng)的檢查與報(bào)告指南》（Safety of medicines:a guide to detecting and reporting adverse drug reactions）對(duì)上市后藥品不良反應(yīng)的檢查與報(bào)告作了原則上的規(guī)范;《WHO藥物警戒體系草藥安全性監(jiān)測(cè)指南》（WHO guidelines on safety monitoring of herbal medicines in pharmacovigilance systems）則是針對(duì)草藥安全性的監(jiān)測(cè)，受到多數(shù)國(guó)家的認(rèn)可，并作為許多國(guó)家制定藥品上市后再評(píng)價(jià)法規(guī)的重要參考。
    美國(guó)長(zhǎng)期以來(lái)非常注重藥品上市后的再評(píng)價(jià)工作，尤其是安全性再評(píng)價(jià)，主要法律法規(guī)有：《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（Federal food，drug，and cosmetic Act）是美國(guó)食品和藥品的基本法律，其中第五部分對(duì)于藥品的監(jiān)管做出了細(xì)致的要求;《食品藥品管理2007 修正法案》（Food and drug administration amendments Act of 2007）有力地推動(dòng)了美國(guó)藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理的發(fā)展。主要規(guī)范和指南有：《藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評(píng)估指南》（Good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment）該指南建議了安全報(bào)告推薦的格式和規(guī)范，以監(jiān)控醫(yī)療產(chǎn)品在上市后使用的安全性問(wèn)題；《上市后藥品不良事件報(bào)告指南》（Guideline for postmarketing reporting of adverse drug experiences）和《美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告指南》（ASHP guidelines on adverse drug reaction monitoring and reporting）等是用于指導(dǎo)藥師參與、制訂和規(guī)范監(jiān)測(cè)和報(bào)告藥品不良反應(yīng)adverse drug reaction（ADＲ）的指南。美國(guó)對(duì)植物藥的控制列為飲食補(bǔ)充劑進(jìn)行管理，2002 年將中醫(yī)列為補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)系統(tǒng)之一，與草藥有關(guān)的法規(guī)和指南也比較健全，有《食品與藥品法》（Food and drugs Act）、《處方藥品上市法》（Prescription drug marketing Act）、《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法》（Dietary supplement health and education Act of 1994）等，其中《植物藥研制指導(dǎo)原則》（Guidance for industry: botanical drug products）中FDA 放寬了對(duì)植物藥臨床前研究的要求，通過(guò)臨床申請(qǐng)認(rèn)可后，即可在美直接進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)，如通過(guò)對(duì)照性臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性與有效性，便可被FDA 批準(zhǔn)為新藥。
    歐盟國(guó)家非常重視藥品上市后使用的安全性，制定了一系列法律法規(guī)和指南，主要法律法規(guī)有：1988年發(fā)布《上市后監(jiān)測(cè)指南》（Guidelines on post marketing surveillance）；《歐盟第2001/83號(hào)指令》（Directive 2001 /83 /EC of the European parliament and of the council of 6 November 2001 on the community code relating to medicinal products for human use）是一部歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品法典，涉及到藥品整個(gè)生命周期的管理，后來(lái)頒布的《歐盟第2003 /63 號(hào)令》《歐盟第2004 /24 號(hào)指令》、《歐盟第2004 /27 號(hào)指令》、《歐盟第2008 / 29 號(hào)指令》對(duì)其做了進(jìn)一步的補(bǔ)充和修訂;《歐盟藥品管理法》（The rules governing medicinal products in the European union）是歐盟國(guó)家現(xiàn)行藥品管理法規(guī)，其第9 卷A 部分規(guī)定了藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)相關(guān)機(jī)構(gòu)組織及其職責(zé)和安全性監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范等。主要規(guī)范和指南有：《藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的指導(dǎo)方案(草案)》《歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度指南》（Guidelines on pharmacovigilance for medicinal products for human use）。在歐洲中藥被劃歸為傳統(tǒng)植物藥的范疇，早在1988 年歐共體就制定了《草藥制品管理準(zhǔn)則》對(duì)草藥的概念進(jìn)行了明確的規(guī)定、1990 年提出草藥的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good manufacturing practice）。2004 年頒發(fā)了《傳統(tǒng)藥品法》（Traditional drugs Act）強(qiáng)調(diào)從2004 年開(kāi)始，傳統(tǒng)草藥制品在歐盟成員國(guó)境內(nèi)已使用超過(guò)15 年以上，同時(shí)提供該產(chǎn)品在歐盟以外的國(guó)家或地區(qū)使用30 年以上的證明，且產(chǎn)品需符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可通過(guò)登記注冊(cè)，作為傳統(tǒng)藥品在歐盟銷售和使用。
    中藥上市后再評(píng)價(jià)體系待完善
    我國(guó)藥品上市后再評(píng)價(jià)起步較晚，雖相繼出臺(tái)了相關(guān)政策法規(guī)，但在不同階段，每個(gè)相應(yīng)法規(guī)都存在一定的問(wèn)題。
    2001年《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》發(fā)布，原則性規(guī)定了上市后藥品再評(píng)價(jià)制度，為上市后藥品再評(píng)價(jià)立法提供了法律依據(jù)。其不足之處在于不全面且可操作性有限，沒(méi)有詳細(xì)具體的實(shí)施方法和管理措施來(lái)支撐相應(yīng)的法律條文。
    2004年《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》發(fā)布，對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作進(jìn)行了相對(duì)細(xì)化的規(guī)定，但對(duì)于解決實(shí)際問(wèn)題的操作性仍然不強(qiáng)，例如對(duì)嚴(yán)重不良事件的調(diào)查和處理以及要求企業(yè)對(duì)上市藥品進(jìn)行安全性研究等缺乏明確規(guī)定等。
    2007年《藥品召回管理辦法》發(fā)布，指出藥品安全隱患的調(diào)查和評(píng)估，給出了相應(yīng)的召回制度以監(jiān)督藥品流通，但對(duì)召回制度和流通監(jiān)督力度不夠。
    “魚(yú)腥草”注射液、“刺五加”注射液、“香丹”注射液、“雙黃連”注射液事件等不良事件的發(fā)生，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了相關(guān)的中藥注射劑再評(píng)價(jià)法規(guī)。
    2009年《藥品上市后臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(草案)》發(fā)布，填補(bǔ)了藥品上市后再評(píng)價(jià)我國(guó)法律依據(jù)的空白，奠定了再評(píng)價(jià)法律法規(guī)的基礎(chǔ)，重點(diǎn)講述的是上市后評(píng)價(jià)的基本原則，但講述較為籠統(tǒng)，原則性地給出了藥品上市后臨床試驗(yàn)的基本原則，在如何管理和臨床可操作方面，沒(méi)有提出具體的方法。
    2010年《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》發(fā)布，對(duì)中藥注射劑的質(zhì)量安全保障做出詳細(xì)的規(guī)定，7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則涉及生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、非臨床研究、臨床研究、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等方面，然而內(nèi)容較為寬泛，對(duì)于中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)的內(nèi)容、實(shí)施方式、工作方案和臨床操作技術(shù)規(guī)范等也沒(méi)有明確規(guī)定，使得中藥注射劑上市后研究?jī)?nèi)容泛化，企業(yè)、研究者在開(kāi)展中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)相關(guān)研究時(shí)無(wú)據(jù)可依。
    2011年，《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》發(fā)布，在2004 年發(fā)布《辦法》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了補(bǔ)充和完善，雖明確了報(bào)告程序和具體要求，細(xì)化了不良反應(yīng)的報(bào)告要求，但還缺乏配套的管理規(guī)定。
    國(guó)際上藥品上市后再評(píng)價(jià)的相關(guān)法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范指南體系已較完善，用以指導(dǎo)企業(yè)、醫(yī)院、研究者及相關(guān)工作人員開(kāi)展相關(guān)的工作，表達(dá)了WHO、FDA、EMEA 對(duì)藥品上市后安全管理最強(qiáng)有力的建議，為開(kāi)展上市后再評(píng)價(jià)工作提供技術(shù)性支持。因此，如何根據(jù)當(dāng)前國(guó)際上市藥物再評(píng)價(jià)技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合我國(guó)中藥上市后再評(píng)價(jià)本身的特點(diǎn)，以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，運(yùn)用現(xiàn)代前沿方法，形成系統(tǒng)的有普適性特點(diǎn)的中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)規(guī)范，是一項(xiàng)艱巨而迫切的任務(wù)。
    探索技術(shù)規(guī)范的制定原則
    技術(shù)規(guī)范是指導(dǎo)中藥上市后再評(píng)價(jià)工作有序開(kāi)展的重要技術(shù)性指導(dǎo)文件，其制定目前尚缺少成熟的方法。技術(shù)規(guī)范的形成有很多的路徑，比如科研成果向技術(shù)規(guī)范轉(zhuǎn)化、針對(duì)性地進(jìn)行科學(xué)研究、政府部門的決策等。
    科研成果是技術(shù)規(guī)范形成的基礎(chǔ)，技術(shù)規(guī)范是科研成果推廣的重要形式，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所在《國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定程序》以及《中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)制定管理辦法（試行）》等技術(shù)文件的基礎(chǔ)上，響應(yīng)2012年12月16日國(guó)家中醫(yī)藥管理局下發(fā)的《中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃綱要(2011-2020 年)》中指出的要加強(qiáng)中醫(yī)藥科研成果向標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化的方法研究的指示，探索出中藥上市后再評(píng)價(jià)相關(guān)科研成果向技術(shù)規(guī)范轉(zhuǎn)化的方法及其基本原則。
    制定技術(shù)規(guī)范的目的性
    由于技術(shù)規(guī)范的對(duì)象是需要將其標(biāo)準(zhǔn)化的主題，因此“需要”是確定技術(shù)規(guī)范的關(guān)鍵。不僅要從宏觀角度進(jìn)行闡述，還應(yīng)當(dāng)從微觀層面分析，制定該技術(shù)規(guī)范的目的是什么？是進(jìn)一步了解中藥臨床使用和不良反應(yīng)的發(fā)生情況，從而探索出中藥(中藥注射液)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生特征及機(jī)制，指導(dǎo)臨床合理使用中藥，還是有利于更合理的選擇和利用藥物，使患者在就醫(yī)時(shí)得到最佳的治療效果和最小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，合理分配有限的醫(yī)療資源等。
    制定技術(shù)規(guī)范的可行性
    即目前是否已經(jīng)具備了技術(shù)規(guī)范形成的相關(guān)科研成果、技術(shù)和條件，制定技術(shù)規(guī)范是否切實(shí)可行，比如技術(shù)條件是否成熟，是否在相關(guān)領(lǐng)域掌握了該項(xiàng)技術(shù)的最新進(jìn)展? 技術(shù)規(guī)范的指定人員是否齊備？是否具備較強(qiáng)的科研能力和良好的人員基礎(chǔ)? 在該領(lǐng)域是否能夠達(dá)成一定范圍的共識(shí)等，這些都是技術(shù)規(guī)范制定之初應(yīng)當(dāng)充分考慮的因素。
    技術(shù)規(guī)范的適時(shí)性
    由于技術(shù)規(guī)范的制定需要一定的時(shí)間，因此適時(shí)性不僅要考慮目前是否是最恰當(dāng)?shù)闹贫夹g(shù)規(guī)范的時(shí)間，而且從技術(shù)角度來(lái)講，是否充分預(yù)計(jì)到該技術(shù)的發(fā)展，完成的技術(shù)規(guī)范還能否適應(yīng)屆時(shí)技術(shù)水平的要求，能否在預(yù)定的時(shí)間日程內(nèi)完成技術(shù)規(guī)范的制定工作等等。
    技術(shù)規(guī)范與相關(guān)文件的協(xié)調(diào)性
    指的是應(yīng)充分考慮到新技術(shù)規(guī)范的制定是否在現(xiàn)行的法律法規(guī)所規(guī)定的框架下，能否與相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)文件進(jìn)行協(xié)調(diào)；如果現(xiàn)有的技術(shù)規(guī)范能夠滿足目前行業(yè)的需求則沒(méi)有制定新技術(shù)規(guī)范的必要；如果目前本領(lǐng)域的技術(shù)有了新的發(fā)展動(dòng)向和進(jìn)展，則可在現(xiàn)有的技術(shù)規(guī)范的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，開(kāi)展相應(yīng)的修訂工作，不必制定新的技術(shù)規(guī)范。
    綜上所述，建立我國(guó)中藥上市后再評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)規(guī)范，是世界醫(yī)學(xué)發(fā)展的大趨勢(shì)。建立中藥上市后再評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范能夠?yàn)槠髽I(yè)和研究單位提供相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)和支持，因此，在尚無(wú)前車之鑒可循的情況下，不妨借鑒 WHO、美國(guó)和歐盟的做法和經(jīng)驗(yàn)開(kāi)展中藥上市后再評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范的研究工作。當(dāng)然，由于中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)工作尚處于初級(jí)階段，技術(shù)規(guī)范的制定仍處于起步階段，因此本研究過(guò)程中難免存在著不足，技術(shù)規(guī)范的制定方法和程序還需在今后進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證和修訂。

（責(zé)任編輯：秋彤）