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英國皇家醫(yī)學會院士、北京朝陽糖尿病醫(yī)院院長 王執(zhí)禮

王執(zhí)禮教授

　　當前，糖尿病在全球發(fā)病率不斷增加，亞洲地區(qū)尤為顯著。據資料表明，中國已成為糖尿病患者最多的國家。據最新統(tǒng)計，糖尿病的發(fā)病率達到9.8%，其中90%以上屬于2型糖尿病。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明，無論采用何種治療手段，糖尿病患者的胰島B細胞功能都將進行性下降，傳統(tǒng)的降糖藥物沒有保護胰島B細胞功能和促其新生的作用。胰高糖素樣多肽（GLP-1）的研究與應用為扭轉這一治療困境帶來了新希望。
　　腸促胰素的發(fā)現(xiàn)
　　引發(fā)藥物革命
　　1993年，筆者在英國皇家研究生院代謝醫(yī)學系（后合并英國帝國理工醫(yī)學院代謝醫(yī)學系）工作期間，通過研究發(fā)現(xiàn)內源性胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）有明顯促進胰島分泌胰島素的作用，并能顯著的降低餐后高血糖狀態(tài)，此論文發(fā)表于世界著名醫(yī)學雜志《臨床研究雜志》（JCI Volume 95,January 1995,417-421）。
　　臨床前研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射葡萄糖和口服葡萄糖，當體內達到相同的血糖濃度時，人體所產生的胰島素是不相同的。口服葡萄糖產生的胰島素量遠多于靜脈注射，這種現(xiàn)象稱之為“腸促胰島激素效應”。
　　這一似乎“違背常理”的發(fā)現(xiàn)引起了研究者的注意，兩種方式唯一的不同是口服經過了腸道，這是不是說明腸道在這個過程中起了重要的作用呢？最終研究者在腸道中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的物質，它可以刺激胰島細胞產生胰島素，于是把這類物質命名為腸促胰素。腸促胰素中起主要作用的是兩類物質，一種叫做胰高糖素樣肽-1，一種叫做葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。腸促胰素不僅能刺激胰島素的分泌，還可以抑制胰高糖素分泌。但是在2型糖尿病患者中，腸促胰素作用卻是遠遠低于正常人的。這主要是2型糖尿病患者中GLP-1的水平下降以及GIP的活性顯著降低。
　　腸促胰島素激素與其他胰島素促泌劑最大的不同是，僅在人體血糖高于正常水平的情況下才會增加人體胰島素的分泌。在低血糖的時候，腸促胰島素與β細胞表面的特異性受體結合后，僅引發(fā)鈣離子的少量內流和胰島素的微量釋放，不會導致血糖的進一步降低，所以這類藥物的應用不會引起低血糖。
　　進一步研究顯示，腸促胰島素具有改善胰島素β細胞功能和減輕胰島素抵抗的潛在作用。2型糖尿病患者接受腸促胰島激素輸注6周后，再接受葡萄糖負荷時，C肽水平可顯著升高，且胰島素敏感性顯著升高77%，表明患者的胰島素分泌功能和胰島素抵抗狀態(tài)均有顯著改善。此外，腸促胰島激素還具有廣泛的胰外作用。GLP-1可延緩胃排空，長期輸注后還可作用于下丘腦的攝食中樞增加飽腹感，抑制糖尿病人攝食中樞病理性亢進，從而使患者減少進食和熱量的攝入。
　　腸促胰素的這些生理作用使腸促胰素成為一種有著極其廣闊前景的降糖物質，然而這種物質在帶給我們驚喜的同時，研究者也發(fā)現(xiàn)，天然的腸促胰島激素僅能通過注射給藥，但是會被組織中的二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，5～7分鐘就會失去活性，必須持續(xù)輸注才能起到控制血糖的作用。
　　為此，研究者研發(fā)了一種抑制DPP-4酶的口服藥物，通過延緩內源性腸促胰島素的降解而提高內源性GLP-1比經過改造的外源性的GLP-1更契合人體，安全性更高。
　　全程守護，精準降糖
　　新型DPP-4抑制劑誕生
　　針對GLP-1的特點，德國勃林格殷格翰公司和美國禮來制藥聯(lián)合研發(fā)成功一種新型DPP-4抑制劑歐唐寧（利格列汀片），該藥非擬態(tài)策略研發(fā)，不僅降糖療效確切，而且在預防低血糖、心血管風險及體重增加方面優(yōu)勢明顯，由于它主要通過膽汁和腸道代謝，對于有肝腎損傷的患者在任何階段都可安全使用。目前，利格列汀已獲準在美國、歐洲多國和中國用于臨床2型糖尿病治療。該新藥的獲批將為廣大中國的糖尿病患者提供全新的治療選擇，滿足糖尿病長期風險管理的治療需求。
　　歐唐寧（利格列汀片）是DPP-4（二肽基肽酶）抑制劑，DPP-4是一種與腸降血糖素GLP-1和GIP（胰高糖素樣肽-1，葡萄糖依賴性促胰島素多肽）失活有關的酶。利格列汀以葡萄糖依賴性的方式增加胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌，從而帶來血糖穩(wěn)態(tài)水平的全面性改善。
　　歐唐寧只需每日一次、單一劑量給藥，在廣泛的成年2型糖尿病人群中均有效，給醫(yī)生和患者提供了更方便、高效的選擇方案，且它不受進餐影響，具有良好的有效性及安全性。與確切的降糖療效并存的，是利格列汀的低血糖風險低、幾乎不增加體重等優(yōu)勢。利格列汀代謝途徑獨特，主要通過膽汁和腸道以原型形式代謝，不增加肝腎負擔，藥物互相作用風險小。伴有腎功能或肝功能受損的成年患者，在使用時無需根據肝腎功能進行劑量調整。“這意味著利格列汀可以每日一次的方式給藥，對患者而言非常方便，因為每日一次劑量給藥對幾乎所有成年患者都合適?！睂＜冶硎?。
　　歐唐寧作為作用機制明確的血糖控制藥物，現(xiàn)有研究數據表明其對2型糖尿病患者具有明確的療效，耐受性較好，與其他已上市的DPP-4抑制劑相比，可用于有腎、腎功能損傷的糖尿病患者，且無需進行劑量調整，安全方便。
　　在臨床對照研究中，利格列汀單藥治療、與二甲雙胍聯(lián)合治療，或與二甲雙胍加磺脲類藥物聯(lián)合治療，所產生的體重相較基線水平的改變并無顯著差異。接受利格列汀治療的患者的平均體重相較基線水平出現(xiàn)顯著下降，而接受磺脲類藥物治療的患者則出現(xiàn)顯著的體重增加（-1.39kg vs. +1.29kg. p<0.0001）。
　　專家表示，我國糖尿病治療存在諸多難題。如缺乏預防后期并發(fā)癥和肝腎風險的系統(tǒng)性認識，在長期降糖過程中，我國大多數糖尿病患者存在低血糖、體重增加、肝腎損傷等多重風險。多數口服降糖藥通過肝腎代謝。一旦肝腎受損，會增加不良反應，如低血糖發(fā)生風險增加，尤其是老年2型糖尿病患者更易發(fā)生嚴重低血糖。如果已經出現(xiàn)肝腎損傷，傳統(tǒng)降糖藥劑量調整較難把握，也易造成失誤，增加治療難度。
　　發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的為期兩年的臨床試驗結果顯示，歐唐寧（利格列汀）應用于僅靠二甲雙胍治療無法獲得充分的血糖控制的成人2型糖尿病患者中時，與目前最常被處方的磺脲類藥物格列美脲相比，具有相似的對血糖控制水平的改善作用。發(fā)表的試驗結果還顯示，利格列汀與低血糖事件的顯著減少有關，而且相較格列美脲治療還可使患者的體重下降2.7公斤。
　　利格列汀適用于2型糖尿病的幾乎所有成年患者，只需每日一次、單一劑量給藥，服用方法非常簡單，低血糖及體重增加風險極低，且由于其代謝途徑獨特，即使伴有腎臟或肝臟損傷的2型糖尿病患者，也無需根據肝腎功能進行劑量調整。這為預防后期并發(fā)癥，應對2型糖尿病患者肝腎功能減退，降低不良反應，提供了一個新選擇。
　　在我國，本品被批準用于“與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運動，用于成年2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制”，是目前我國批準上市的第4個DPP-4抑制劑，在美國歐唐寧可以單用和二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、胰島素等聯(lián)合用于2型糖尿病治療。本品的上市，可以為我國2型糖尿病患者提供更多一種有效的治療藥物。
　　院長鏈接
　　王執(zhí)禮，英國皇家醫(yī)學研究生院醫(yī)學哲學博士學位，全國政協(xié)委員，中國僑聯(lián)特聘專家委員會副主任委員，英國皇家醫(yī)學會院士，英國帝國理工醫(yī)學院代謝醫(yī)學系、內分泌系和糖尿病科高級研究員、客座教授，英國帝國理工大學榮譽首席科學家、中國醫(yī)學基金會糖尿病防治基金委員會主任委員、北京朝陽糖尿病醫(yī)院院長。
　　王執(zhí)禮教授長期從事糖尿病基礎和臨床科學研究，38篇論文發(fā)表于國際重要醫(yī)學會議和期刊，五項科研成果為世界首創(chuàng)。首次發(fā)現(xiàn)和證明了人體多種內源性內分泌調節(jié)肽對胰島細胞調控作用。

（責任編輯：秋彤）