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　　乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前全球每年約有近120萬(wàn)女性患乳腺癌，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率以每年3%的速度遞增。
　　不少國(guó)內(nèi)外名人罹患乳腺癌。香港女星汪明荃、臺(tái)灣歌手蔡琴都曾患乳腺癌，所幸發(fā)現(xiàn)及時(shí)，病情得到了控制。
　　有的人卻沒(méi)這么好運(yùn)。2008年10月，臺(tái)灣歌手阿桑被查出患乳腺癌晚期，于2009年4月6日病逝；在《紅樓夢(mèng)》中飾演林黛玉而受觀眾喜愛(ài)的陳曉旭2007年5月13日因乳腺癌去世。
　　為什么有些乳腺癌患者能“躲過(guò)一劫”，病情逐漸好轉(zhuǎn)，但有些人卻沒(méi)那么幸運(yùn)，因腫瘤轉(zhuǎn)移而危及生命？什么因素在腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起到“推波助瀾”的作用？
　　11月19日，來(lái)自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院（下稱“中山二院”）乳腺腫瘤醫(yī)學(xué)部的研究人員在線發(fā)布在著名雜志《自然》（Nature）旗下的子刊《自然通訊》（Nature Communications）上的研究，進(jìn)一步揭開(kāi)了乳腺癌轉(zhuǎn)移的奧秘。
　　●南方日?qǐng)?bào)記者 曹斯 實(shí)習(xí)生 魏孜芩 通訊員 王海芳 策劃統(tǒng)籌：陳楓 江華 黃慧瑩
　　“種子”與“土壤”
　　乳腺癌細(xì)胞一旦“上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化”（EMT），就要比未發(fā)生EMT的癌細(xì)胞活動(dòng)能力更強(qiáng)，容易發(fā)生腦、肝、肺、骨等轉(zhuǎn)移，而且，發(fā)生了EMT后的惡性腫瘤“種子”會(huì)反過(guò)來(lái)影響其生長(zhǎng)的“土壤”，讓“土壤”培育出更多壞“種子”
　　很多人談癌色變，一方面是因?yàn)榘┌Y的殺傷力大，另一方面，也是因?yàn)橹两裨谀[瘤領(lǐng)域仍存在許多未解之謎。
　　比如說(shuō)，為何同病不同命——有人得了癌癥，治療后一直沒(méi)有復(fù)發(fā)，成了“抗癌明星”；但相當(dāng)一部分人卻不幸死于腫瘤轉(zhuǎn)移。
　　中山二院乳腺腫瘤中心宋爾衛(wèi)教授及其研究團(tuán)隊(duì)所做的工作之一，就是希望解開(kāi)乳腺癌轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的謎團(tuán)。
　　“科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤與基因表達(dá)異常有關(guān)，這是大家公認(rèn)的。不過(guò)，我們也留意到，腫瘤細(xì)胞就像‘種子’，想要生根發(fā)芽，也需要‘土壤’。因此，想要揭開(kāi)腫瘤的秘密，還得從‘滋養(yǎng)’腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境入手?！彼螤栃l(wèi)說(shuō)。
　　說(shuō)到基因，人們首先會(huì)想到遺傳學(xué)。為什么有的人是單眼皮，有的人是雙眼皮？豌豆種子會(huì)表現(xiàn)出圓粒還是皺粒？這些都跟遺傳學(xué)有關(guān)。
　　宋爾衛(wèi)說(shuō)，以往遺傳學(xué)的研究主要針對(duì)編碼蛋白質(zhì)的DNA序列，也就是傳統(tǒng)上所說(shuō)的基因變化。然而，隨著近年來(lái)人類基因組計(jì)劃的完成，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，只有2%—3%的DNA序列可以編碼蛋白質(zhì)，而其他大部分DNA序列則可以產(chǎn)生非編碼RNA，它們雖然不直接參與編碼蛋白質(zhì)，卻對(duì)調(diào)控蛋白質(zhì)的表達(dá)水平和生物學(xué)功能起重要作用，于是，研究基因序列以外的調(diào)控基因表達(dá)的科學(xué)——表觀遺傳學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。
　　表觀遺傳往往受環(huán)境因素的影響，被認(rèn)為是環(huán)境對(duì)遺傳因素調(diào)控的橋梁。宋爾衛(wèi)打了個(gè)比方，通俗地介紹遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的區(qū)別：“一對(duì)孿生兄弟的基因完全相同，遺傳密碼子是一樣的，但在成長(zhǎng)過(guò)程中哥哥內(nèi)向安靜，弟弟活潑好動(dòng)，他們的性格和行為會(huì)表現(xiàn)出差別，這就是環(huán)境對(duì)他們的影響，也就是表觀因素?！?br /> 　　宋爾衛(wèi)及其團(tuán)隊(duì)也正是從表觀遺傳學(xué)的角度切入，針對(duì)腫瘤微環(huán)境與基因表達(dá)之間的“橋梁”展開(kāi)了研究。
　　“腫瘤細(xì)胞就像一顆種子，要生根發(fā)芽就需要合適的‘土壤’，也就是腫瘤微環(huán)境。過(guò)去一個(gè)世紀(jì)，研究者大多關(guān)注如何殺死癌細(xì)胞，對(duì)其生存的‘土壤’關(guān)注較少。近十幾年我們漸漸發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤‘種子’會(huì)反過(guò)來(lái)影響其生長(zhǎng)的‘土壤’，‘土壤’培育出更多‘邪惡’的‘種子’，最后形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)?！彼螤栃l(wèi)說(shuō)，在研究中，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)被稱為“上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化”（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的關(guān)鍵步驟。
　　乳腺癌細(xì)胞一旦EMT，就要比未發(fā)生EMT的癌細(xì)胞活動(dòng)能力更強(qiáng)，容易發(fā)生腦、肝、肺、骨等轉(zhuǎn)移，“而且，發(fā)生了EMT后的惡性腫瘤‘種子’會(huì)反過(guò)來(lái)影響其生長(zhǎng)的‘土壤’，‘土壤’培育出更多壞‘種子’，最后形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)?！苯衲晟习肽?，宋爾衛(wèi)及其團(tuán)隊(duì)的這一研究成果被發(fā)表在國(guó)際腫瘤學(xué)頂級(jí)雜志《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）上。
　　激活“轉(zhuǎn)移之路”
　　BRMS1L是乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子，當(dāng)它被沉默，很多促癌基因就表達(dá)出來(lái)了，此時(shí)，一條叫WNT3-FZD10-β-catenin的信號(hào)通路就會(huì)被激活，癌腫瘤就開(kāi)始了“轉(zhuǎn)移之路”
　　問(wèn)題來(lái)了。“種子”不會(huì)無(wú)緣無(wú)故變壞，是什么“帶壞了”它們？
　　研究發(fā)現(xiàn)，這與基因的表達(dá)與沉默有關(guān)。宋爾衛(wèi)解釋說(shuō)，腫瘤進(jìn)展，包括轉(zhuǎn)移的發(fā)生是因?yàn)榇龠M(jìn)癌細(xì)胞侵潤(rùn)遷移的（以下簡(jiǎn)稱“促癌”）“壞基因”被“表達(dá)”了，抑制癌細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱“抑癌”）的“好基因”被“沉默”了。“因此，如果說(shuō)上一階段的研究集中于乳腺癌細(xì)胞與微環(huán)境之間的聯(lián)系，那么這一階段的研究則主要針對(duì)微環(huán)境是怎么對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行表觀調(diào)控的，也就是研究關(guān)于抑癌基因被沉默的機(jī)制，是之前研究的延伸?！?br /> 　　宋爾衛(wèi)和其研究團(tuán)隊(duì)以428名平均年齡為45.5歲的乳腺癌患者的原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)了不少對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移起著重要作用的“狠角色”的作用機(jī)制。
　　“在腫瘤的微環(huán)境中，不同細(xì)胞存在很多調(diào)控因子，我們本次的研究就涉及到一個(gè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFβ1（以下簡(jiǎn)稱“TGFβ”），它是一個(gè)‘兩面派’，在正常的乳腺細(xì)胞里它是個(gè)‘好人’，是抑癌的，而在已經(jīng)癌變的腫瘤細(xì)胞中，它卻變成‘大反派’，起促癌作用?！彼螤栃l(wèi)說(shuō)。
　　可是，好端端的TGFβ為何變壞？原來(lái)，這也是有“幕后黑手”的。
　　“在癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞里有一個(gè)非編碼小分子RNA miR-106b（以下簡(jiǎn)稱”106b“），它像個(gè)“開(kāi)關(guān)”，控制著TGFβ的抑癌和促癌作用。由于在正常細(xì)胞里面沒(méi)有106b的表達(dá)，所以TGFβ表現(xiàn)為抑癌；而在癌細(xì)胞里面106b表達(dá)很高，就‘激化’了TGFβ的促癌作用?！?br /> 　　“開(kāi)關(guān)”106b是怎么對(duì)TGFβ起作用的？
　　“這就是我們這次的主要發(fā)現(xiàn)。”宋爾衛(wèi)解釋說(shuō)。原來(lái)，106b沉默了一個(gè)叫做BRMS1L（breast cancermetastasissuppressor 1 like）或P40的因子（以下簡(jiǎn)稱“P40”），P40是乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子，起著共抑制的作用。當(dāng)P40被沉默，很多促癌基因就表達(dá)出來(lái)了，那么，一條叫WNT3-FZD10-β-catenin（以下簡(jiǎn)稱“WNT”）的信號(hào)通路就會(huì)被激活，癌腫瘤由此開(kāi)始了“轉(zhuǎn)移之路”。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展，TGFβ也就變成了“大反派”，開(kāi)始起促癌作用。
　　這一系列研究前后歷經(jīng)了7年。研究證實(shí)，P40是抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的抑癌基因，這為臨床早期預(yù)測(cè)乳腺癌的轉(zhuǎn)移提供新的預(yù)測(cè)指標(biāo)。宋爾衛(wèi)進(jìn)一步解釋說(shuō)：共抑制因子P40可作為腫瘤預(yù)后判斷的指標(biāo)，當(dāng)有P40表達(dá)，意味著腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)少；P40表達(dá)低，說(shuō)明發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)多。此外，106b也可以作為一個(gè)標(biāo)志物，其表達(dá)高，患者體內(nèi)的腫瘤就容易轉(zhuǎn)移，反之不容易轉(zhuǎn)移。
　　找一個(gè)“預(yù)測(cè)套餐”
　　我們需要找一個(gè)能夠預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的微小分子模型，這個(gè)模型是一個(gè)“預(yù)測(cè)套餐”，通過(guò)預(yù)測(cè)結(jié)果，判斷乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并與治療手段掛鉤，讓患者享受到更精準(zhǔn)、更個(gè)體化的治療
　　專家認(rèn)為，此次研究為臨床早期預(yù)測(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移提供了新的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為日后乳腺癌的預(yù)后判斷提供了可參考的依據(jù)。
　　實(shí)際上，一直以來(lái)，業(yè)界對(duì)乳腺癌的治療手段存在不少討論。如，一期乳腺癌患者到底該不該化療就是業(yè)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。
　　“這些指標(biāo)，可作為預(yù)后的判斷，有助于患者接受更精準(zhǔn)、更個(gè)性化的治療?！彼螤栃l(wèi)介紹，早在2008年，《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南》就推薦，對(duì)特定的21基因檢測(cè)判定為低危的患者，可避免輔助化療；21基因檢測(cè)判定為風(fēng)險(xiǎn)高的患者，則需要進(jìn)行化療。
　　“在我國(guó)，也需要找到一套類似于21基因的檢測(cè)‘套餐’，也就是找到能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的微小分子模型，這個(gè)模型要由一系列像106b這樣的微小RNA分子組合而成，是一個(gè)‘預(yù)測(cè)套餐’，通過(guò)預(yù)測(cè)結(jié)果，判斷乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與治療手段掛鉤，這也是今后研究的方向和攻克難點(diǎn)?！彼螤栃l(wèi)說(shuō)。
　　除了制定個(gè)體化的治療方案，開(kāi)發(fā)特效藥也是未來(lái)的方向。
　　不過(guò)，研究者也坦言，從研究到臨床藥物開(kāi)發(fā)仍有漫漫長(zhǎng)路——得首先找到這個(gè)基因，研究它與臨床的關(guān)聯(lián)，看是否可以作為腫瘤的預(yù)測(cè)因子，如果可以就要找到阻斷這個(gè)因子的抗體或化合物，進(jìn)行大量、長(zhǎng)期的臨床研究，這樣一步一步才能從實(shí)驗(yàn)臺(tái)走到常規(guī)的治療手段，也就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。
　　據(jù)參與本次研究的姚和瑞教授介紹，目前在乳腺癌領(lǐng)域，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究最重要的成果之一莫過(guò)于靶向治療藥物赫賽丁的出現(xiàn)。
　　赫賽丁是針對(duì)乳腺癌預(yù)后判斷因子HER2所研發(fā)的藥物，適用于治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。1984年，HER2因子被發(fā)現(xiàn)，10年后，針對(duì)HER2進(jìn)行抗體臨床試驗(yàn)，1998年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)赫賽丁上市，并在晚期乳腺癌患者中使用。2006年5月，赫賽丁被歐盟批準(zhǔn)作為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌繼標(biāo)準(zhǔn)化療之后的輔助療法。
　　“從基礎(chǔ)研究到臨床使用經(jīng)歷了20年的漫長(zhǎng)歲月?？墒?，20年對(duì)于科研成果轉(zhuǎn)化為臨床藥物來(lái)說(shuō)，已經(jīng)不算長(zhǎng)?！币腿鹬毖?。
　　宋爾衛(wèi)研究團(tuán)隊(duì)希望，能在此研究的基礎(chǔ)上找到針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的新型分子靶點(diǎn)，并找到相關(guān)藥物，為乳腺癌治療帶來(lái)曙光。

（責(zé)任編輯：秋彤）