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    癌細胞耗糖量遠遠大于正常細胞，如果阻斷葡萄糖供應，可以讓癌細胞攝取的葡萄糖急劇減少

曾慶平

　　前不久，英國《自然》雜志刊發(fā)了清華大學醫(yī)學院顏寧教授研究組在世界上首次解析人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1晶體結構的研究成果。葡萄糖是癌細胞的主要“口糧”，由于癌細胞消化葡萄糖所產生的能量不到正常細胞的15%，因此需要攝入更多的葡萄糖。那么，能否以GLUT1為靶點，開發(fā)新藥抑制它的轉運功能，阻斷葡萄糖供應、把癌細胞“餓死”呢？以GLUT1為靶點的“饑餓療法”能否治療癌癥？
　　“餓死”癌細胞的療法早已有之
　　實際上，“餓死”癌細胞的想法很早就有了。早在1971年，哈佛大學佛克曼教授就提出這一設想，通過單克隆抗體中和內皮細胞生長因子抑制腫瘤血管生成，就能切斷腫瘤細胞的血液及營養(yǎng)供應。這種抗腫瘤療法被稱為“抗腫瘤血管生成療法”，也被形象地稱為“饑餓療法”。1994年，哈佛大學癌癥研究中心曾采用該療法一次治愈了7只劉易斯肺癌小鼠。目前，“抗腫瘤血管生成+抗腫瘤細胞增殖”的“A+治療方案”已在許多醫(yī)院普及。
　　以GLUT1為靶點，開發(fā)出特異性抑制劑來阻斷葡萄糖轉運至癌細胞，讓癌細胞因缺乏營養(yǎng)供給而無法生存的想法，多年前就已有人提及，并為此申請了相關研究課題。不過，到目前為止還未見到任何GLUT1抑制劑在臨床上的應用。
　　相關抑制劑抗癌的細胞及動物實驗已經(jīng)完成
　　GLUT是哺乳動物細胞膜上鑲嵌的“葡萄糖轉運蛋白”的統(tǒng)稱，它們可以作為載體將細胞外葡萄糖或其他六碳糖（己糖）跨膜轉運至細胞內。由于癌細胞以糖酵解（無氧呼吸）為主，其耗糖量遠遠大于以有氧呼吸為主的正常細胞，采用靶向GLUT1的“饑餓療法”可以讓癌細胞攝取的葡萄糖急劇減少，因而能選擇性殺死癌細胞，而對正常細胞影響較小。
　　目前，有人篩選出對肺癌有效的GLUT1致癌劑，其在腫瘤細胞株及荷瘤動物中的評價結果已經(jīng)公開發(fā)表，顯示出較好的抗腫瘤效果。
　　“餓死癌細胞”離實際應用還有距離
　　不同的葡萄糖轉運蛋白分布在不同細胞，行使相同或不同功能，比如單糖運輸、己糖運輸、雙向運輸?shù)?，而每種細胞上分布著不止一種類型的葡萄糖轉運蛋白，這就使得GLUT1的功能被抑制后，其他葡萄糖轉運蛋白將代償其功能。以GLUT3為例，它主要分布在神經(jīng)元和胎盤組織，當腦瘤患者的GLUT1被抑制后，仍然可以依賴GLUT3攝取葡萄糖，因此癌細胞還能繼續(xù)生長。同時，GLUT1還有一個易被誘導的特點，即葡萄糖水平低，它就高表達；葡萄糖水平高，它就低表達，這就使得將來使用抑制劑會面臨“水漲船高”的難題，也就是活性很難抑制或易誘發(fā)耐藥性。
　　雖然GLUT1蛋白質的結構已被解析出來，但基于結構的藥物設計、研發(fā)、臨床前及臨床試驗等尚未開始，還有大量工作要做，包括解決上述特異性及誘導性等方面的問題，也需要耗費巨大的財力、物力和人力，現(xiàn)在就一味憧憬它美好的抗腫瘤臨床應用前景，似乎為時過早。

（責任編輯：秋彤）