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——訪中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科主任金鋒教授

□ 本報記者  靖九江

　　在腫瘤治療領(lǐng)域，人們的努力一刻也未曾松懈：手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等各種手段不斷出現(xiàn)，而羅氏的生物原研藥曲妥珠單抗（赫賽?。?，則無疑是HER2陽性乳腺癌治療史上的里程碑。近日，在北京召開的羅氏乳腺癌高峰論壇上，來自全國的乳腺癌專家匯聚一堂，對乳腺癌治療的現(xiàn)狀與趨勢進行了深入交流。其中，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科主任金鋒教授對生物制品的探討，讓人們對生物制品有了具體而深刻的認識。
　　復(fù)雜性——生物制品自身特點決定
　　與化學(xué)藥物僅有原研藥和仿制藥不同，“生物制品包括原研藥、生物類似藥和非可比生物藥?！苯痄h教授告訴記者，原研藥是由國家藥品監(jiān)管機構(gòu)通過完整注冊流程審核批準的用于治療特定疾病的藥品，批準的適應(yīng)證都基于完整的質(zhì)量、療效和安全性數(shù)據(jù)；生物類似藥是指通過與原研藥在質(zhì)量、療效、安全性頭對頭研究，證實在非活性成分上有輕微差異，但在安全性、純度、效力等指標上不存在有臨床意義的區(qū)別的生物制品，并通過FDA、歐洲藥品管理局（EMA）或當?shù)厣镱愃扑幏ㄒ?guī)和指南認定；非可比生物藥是指尚未開展生物類似藥科學(xué)認證過程就上市使用的生物制品，其與相應(yīng)原研藥的對比研究不足，獲批原因不清楚。
　　金鋒教授以化學(xué)藥物為對比，展示了生物制品的復(fù)雜性。他指出，化學(xué)藥物不但分子量小、簡單，而且結(jié)構(gòu)明確，通過可預(yù)知的化學(xué)工藝進行合成，為單體成分，化學(xué)純凈，采用理化方法可以容易對藥物特性進行全面的鑒定。生物制品不但分子量大，且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，而分子結(jié)構(gòu)的不同決定了其功能的不同。生物制品采用生物技術(shù)，在特有的活體宿主細胞株上進行生產(chǎn)，為多種成分的混合物，因此無法進行全面鑒定。
　　難以仿制——差之毫厘 謬之千里
　　為什么化學(xué)藥有仿制藥，而生物制品只有原研藥的類似物？對此，金鋒教授指出，化學(xué)藥因為擁有準確的化學(xué)分子式和分子結(jié)構(gòu)，利用可購得的底物，根據(jù)標準的化學(xué)工藝合成，因此易仿制，而對生物原研藥的仿制卻存在以下難點。
　　一是如上所述，生物制品分子量大且分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其蛋白質(zhì)具有獨特的多維結(jié)構(gòu)，其功能依賴于特定的空間結(jié)構(gòu)，復(fù)雜的作用方式使得其目前無法被準確復(fù)制。
　　二是生物制品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，其關(guān)鍵步驟包括：構(gòu)建宿主細胞、建立細胞庫、生產(chǎn)蛋白質(zhì)、藥物純化、藥物分析；其關(guān)鍵影響因素包括：精確的DNA序列和合適的宿主細胞，反復(fù)精細的細胞篩選過程，最佳的細胞生長條件，一系列精選及驗證過的純化步驟，需要大量分析工具來分析結(jié)構(gòu)和功能，需要合適的配方以確保藥效穩(wěn)定。以赫賽汀為例，其DNA序列由Len.Presta等專家共同研發(fā)得到，宿主細胞經(jīng)過反復(fù)篩選，并在嚴格密封條件下進行發(fā)酵；同時嚴密監(jiān)測發(fā)酵情況以保證所有細胞生長環(huán)境一致；其純化步驟復(fù)雜，密封條件嚴格，整個流程高度自動化，以保證生物制品純度一致；每批赫賽汀需經(jīng)過2000次產(chǎn)品質(zhì)量測試；配方由專業(yè)制劑室配置，底物純度高達99.9%。其中任何步驟對最終產(chǎn)品的性質(zhì)都可造成巨大影響。
　　三是產(chǎn)品內(nèi)在或生產(chǎn)工藝因素的問題。生物制品即使分子式相同，且通過相同的細胞或微生物生產(chǎn)，也可能產(chǎn)生不同的療效和安全性。此外，蛋白質(zhì)本身非常不穩(wěn)定，其結(jié)構(gòu)中非共價鍵的穩(wěn)定性很容易被外力因素破壞，加熱、延長保存以及有機溶劑、氧氣、pH值改變及其他多種因素都可引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。生產(chǎn)條件的不同也可影響其生物活性，最終導(dǎo)致療效和安全性不同?！耙虼苏f工藝即產(chǎn)品，過程即產(chǎn)品?！?br /> 　　免疫原性——關(guān)乎生物制品應(yīng)用的安全
　　免疫原性是指人體在使用生物制品后產(chǎn)生抗體的反應(yīng)。金鋒教授強調(diào)，免疫原性是生物制品特有的安全性問題，所有生物制品都存在誘導(dǎo)抗體反應(yīng)的潛能，可以改變藥代動力學(xué)，增強或降低生物活性，可以抑制所有同類產(chǎn)品的療效，產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)，如全身免疫反應(yīng)或致命的并發(fā)癥。“如果沒有臨床研究和長期監(jiān)控，不可能預(yù)測免疫原性?！苯痄h教授說。
　　新上市的生物制品，其免疫原性存在未知，因此可能存在巨大的潛在風(fēng)險。對此，F(xiàn)DA指出：在臨床試驗階段，由于患者數(shù)量不足，可能無法評估生物制品的免疫原性。在特定情況下，該風(fēng)險可能需要通過上市后的跟蹤和研究才能被評估。而EMA強調(diào)，生物制品上市后，對其進行進一步系統(tǒng)性的免疫原性檢測可能是必需的，而且應(yīng)該包含在風(fēng)險控制計劃中。以赫賽汀為例，作為腫瘤第一個也是目前僅有的一個覆蓋早期、晚期腫瘤適應(yīng)證的抗HER2陽性乳腺癌治療藥物，在上市近20年間，其全球與HER2陽性乳腺癌相關(guān)的臨床研究已有842項；關(guān)鍵臨床研究共入組超過16000例患者（其中赫賽汀組患者超過13000例），其療效和安全性得到不斷檢驗。豐富的臨床循證使其獲得包括《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》和《NCCN乳腺癌臨床實踐指南》等權(quán)威指南的推薦。
　　金鋒教授指出，鑒于生物制品存在上述的復(fù)雜性、差異性和安全性問題，英國藥品及保健品管理署（MHRA）提出，在處方生物制品時，建議使用商品名。這樣可以保證藥師發(fā)藥時，不會將原研藥自動替換為生物類似藥。EMA建議在執(zhí)行藥物警戒計劃時，醫(yī)生應(yīng)記錄生物制品商品名，以加強可追蹤性。

（責(zé)任編輯：秋彤）