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□通訊員 莊穎娜 陳疆峰 本報(bào)記者 王 丹□

　　如何向煮方便面都要使用量杯的西方人解釋“寒熱配伍、陰陽(yáng)調(diào)節(jié)、君臣佐使”的玄機(jī)？如何突破藥效成分的不確定性、配伍使用的多樣性、作用機(jī)制的復(fù)雜性等重要瓶頸問(wèn)題？這些問(wèn)題曾一度讓我國(guó)中醫(yī)藥科學(xué)人員躊躇不前。
　　日前，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所研究員高月領(lǐng)銜，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、浙江大學(xué)、解放軍總醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院、深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司和河南中醫(yī)學(xué)院7家單位科研人員組成的科研團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)10余年艱苦攻關(guān)，在中藥安全性關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，為中醫(yī)藥走向國(guó)際作出了貢獻(xiàn)。相關(guān)研究成果榮獲2013年度國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。
　　“十八反”是不是絕對(duì)的配伍禁忌？
　　人參、藜蘆為什么互為“克星”？
　　現(xiàn)代科技驗(yàn)證中藥經(jīng)典理論
　　“本草明言十八反，半蔞貝蘞芨攻烏，藻戟遂芫俱戰(zhàn)草，諸參辛芍叛藜蘆?！边@首從宋元時(shí)期就廣為流傳的歌訣，凝練了幾千年來(lái)中醫(yī)藥在不斷探索中，形成的“十八反”藥物配伍禁忌的經(jīng)典理論。
　　“作為中藥藥性理論的重要內(nèi)容之一，‘十八反’其實(shí)遭受的爭(zhēng)議很多，焦點(diǎn)集中在是否是絕對(duì)的配伍禁忌?！备咴聫?999年起，便從物質(zhì)基礎(chǔ)和藥物代謝酶角度進(jìn)行研究，希望從現(xiàn)代生物學(xué)角度給予解答。
　　高月告訴記者，之所以從這一角度切入，主要與中藥本身特點(diǎn)以及臨床主要用藥方式有關(guān)。一方面當(dāng)前中醫(yī)臨床用藥主要為復(fù)方制劑，藥物進(jìn)入機(jī)體后，究竟哪個(gè)成分有效，哪個(gè)成分無(wú)效，哪個(gè)成分有毒，都由物質(zhì)基礎(chǔ)決定。另一方面，中藥均需按照“君臣佐使”原則配伍使用，而研究藥物相互作用最好的方法便是藥物代謝酶學(xué)。
　　“以人參與藜蘆這對(duì)‘冤家’為例，科研人員首先要研究二者‘不相為謀’的物質(zhì)基礎(chǔ)?！备咴陆榻B，藜蘆的毒性成分主要是以藜蘆堿為代表的多種生物堿。根據(jù)研究顯示，當(dāng)人參與藜蘆合煎時(shí)，這些有毒生物堿的溶出增加，而人參皂苷等有用的藥效成分溶出卻減少。而采用不同的藥物配比、煎煮方法和時(shí)間時(shí)，毒性成分析出會(huì)發(fā)生明顯變化。而進(jìn)一步進(jìn)行分子生物學(xué)研究顯示，藜蘆進(jìn)入人體后，主要由CYP3A和CYP1A2兩種酶來(lái)代謝，其中，CYP3A代謝的產(chǎn)物無(wú)毒，CYP1A2代謝的產(chǎn)物有毒。當(dāng)人參與藜蘆合用時(shí)，無(wú)毒的CYP3A被抑制，有毒的CYP1A2卻被激活，因此藜蘆堿毒性的消除速率降低，代謝物的毒性聚集，這就是“人參反藜蘆”的原因所在。
　　在這一研究過(guò)程中，中藥的復(fù)雜性也得到了充分的驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)，少量人參與藜蘆配伍，會(huì)使其毒性明顯增強(qiáng)；而過(guò)量人參與之配伍，則會(huì)促使藜蘆毒性減弱。更為神奇的是，當(dāng)人參與藜蘆以特定比例配伍時(shí)，藜蘆的毒性會(huì)完全消失。
　　“由此看來(lái)，‘反’與‘不反’并不是絕對(duì)的，這也許正是中醫(yī)講究辨證施藥的奧妙所在?！备咴抡f(shuō)，從藥物代謝酶的角度全面揭示的“十八反”配伍“反”與“不反”的生物學(xué)機(jī)制，成為國(guó)內(nèi)最早、覆蓋面最廣的關(guān)于中藥配伍禁忌的酶學(xué)機(jī)制研究。
　　中藥注射劑為什么會(huì)引起不良反應(yīng)？
　　含朱砂等的復(fù)方藥會(huì)導(dǎo)致人體汞砷聚集嗎？
　　系統(tǒng)研究為現(xiàn)代中藥正名
　　從上世紀(jì)90年代起，比利時(shí)陸續(xù)有100多人因服用含有馬兜鈴酸的中藥產(chǎn)生嚴(yán)重腎毒性，對(duì)中藥的國(guó)際化造成極大的負(fù)面影響。2004年，英國(guó)發(fā)布法令，禁用任何種類的千里光屬（植物）組成的或含有千里光屬（植物）的內(nèi)服藥品在該國(guó)銷售、供應(yīng)或進(jìn)口，引發(fā)了人們對(duì)中藥安全性的猜忌、爭(zhēng)論和普遍關(guān)注。近年來(lái)，魚(yú)腥草等7種中藥注射劑屢發(fā)安全性問(wèn)題更成為中藥走向現(xiàn)代化的“滑鐵盧”。用科學(xué)的聲音回應(yīng)種種質(zhì)疑，成為該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的重要工作之一。
　　從本世紀(jì)初開(kāi)始，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研究員梁愛(ài)華領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)便對(duì)中藥注射劑安全性問(wèn)題進(jìn)行了集中攻關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，魚(yú)腥草注射液、生脈注射液等10種中藥注射劑的“過(guò)敏樣反應(yīng)”與免疫球蛋白IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)完全不同，屬于類過(guò)敏反應(yīng)，也就是說(shuō)并非由于人體產(chǎn)生免疫抗體形成過(guò)敏反應(yīng)，而只是緣于藥物本身的刺激。因此，臨床完全可以通過(guò)合理控制劑量、降低輸液速度，改變給藥方式和劑量，規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，研究團(tuán)隊(duì)找到了替代致敏物質(zhì)的新增溶劑HS15，相關(guān)研究成果為中藥注射液二次開(kāi)發(fā)帶來(lái)春天。
　　“對(duì)于公眾而言，往往不懷疑中藥的有效性，但對(duì)其安全性總是心存忌憚。”梁愛(ài)華表示，我國(guó)傳統(tǒng)藥材中有些含有毒性成分，如雄黃、朱砂中含有毒重金屬砷和汞。對(duì)于這類藥物，國(guó)際上普遍以總砷、總汞量為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判雄黃、朱砂的毒性，將其列入藥物禁用黑名單?！拔覈?guó)醫(yī)學(xué)界認(rèn)為這種做法是不科學(xué)的，但長(zhǎng)期以來(lái)一直拿不出科學(xué)證據(jù)。由于類似的原因，我國(guó)中藥出口僅2001年就銳減1/4。因此，建立有效的科學(xué)評(píng)價(jià)方法，化解誤解、偏見(jiàn)，成為打通中藥貿(mào)易的關(guān)鍵問(wèn)題。”
　　為此，梁愛(ài)華團(tuán)隊(duì)加強(qiáng)了毒性物質(zhì)的基礎(chǔ)研究，闡明了雄黃給藥后臟器內(nèi)無(wú)機(jī)砷和有機(jī)砷的分布和蓄積特點(diǎn)，以及可溶性汞在人體內(nèi)的分布、蓄積規(guī)律，并提出了藥物用量、時(shí)間與毒性之間的“量—時(shí)—毒曲線”。
　　“以含汞中藥為例，研究表明，如果長(zhǎng)期反復(fù)使用，汞在體內(nèi)蓄積到一定程度后，有可能導(dǎo)致腎功能損害等不良反應(yīng)。但朱砂等含汞制劑治療疾病多采用復(fù)方配伍用藥，含汞藥味或經(jīng)過(guò)炮制或通過(guò)與復(fù)方中配伍藥味共同使用，完全可以達(dá)到減毒增效的作用?！毖芯咳藛T說(shuō)。
　　此外，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)“千里光禁用事件”，及時(shí)揭示了千里光的致胚胎毒性及其物質(zhì)基礎(chǔ)、分子生物學(xué)機(jī)制，填補(bǔ)了千里光妊娠用藥安全性信息空白。針對(duì)“馬兜鈴酸事件”，研究團(tuán)隊(duì)快速反應(yīng)，提出奧美拉唑與馬兜鈴酸合用，預(yù)防或減輕不良反應(yīng)的策略。上述研究成果為行業(yè)部門應(yīng)對(duì)中藥不良反應(yīng)事件提供了及時(shí)、詳盡、客觀的科學(xué)依據(jù)。
　　中藥安全性評(píng)判能否提前？
　　毒性物質(zhì)如何捕捉？
　　綜合平臺(tái)貫穿預(yù)警分析評(píng)價(jià)
　　“中藥成分的復(fù)雜性、作用的多途徑、效應(yīng)的多靶點(diǎn)，使得中藥的安全性研究更加困難，而早期預(yù)測(cè)方法缺失、毒性物質(zhì)成分復(fù)雜、配伍禁忌機(jī)制不清這三大問(wèn)題，更使得現(xiàn)有的化學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)技術(shù)方法不能滿足中藥安全性評(píng)價(jià)的需求?！痹诓稍L中，高月坦言，建立凸顯中藥特征的安全性研究關(guān)鍵技術(shù)和方法體系是項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)面臨的最大命題。
　　自上世紀(jì)90年代起，參與項(xiàng)目的7大團(tuán)隊(duì)就此進(jìn)行聯(lián)合攻關(guān)。針對(duì)早期毒性預(yù)測(cè)技術(shù)缺乏的問(wèn)題，浙江大學(xué)范驍輝團(tuán)隊(duì)采用毒理基因組學(xué)相關(guān)方法，將藥物毒性預(yù)測(cè)推進(jìn)到基因水平。此外，建立了基于知識(shí)模型和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的毒性物質(zhì)多組分配伍減毒優(yōu)化方法，對(duì)2010版《中國(guó)藥典》所收載全部有毒中藥的化學(xué)、臨床前、臨床的毒理數(shù)據(jù)進(jìn)行了預(yù)測(cè)分析，實(shí)現(xiàn)了早期預(yù)警、防患未然。
　　針對(duì)毒性物質(zhì)復(fù)雜的問(wèn)題，浙江大學(xué)程翼宇和范驍輝團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)、集成了以安全性為導(dǎo)向的中藥質(zhì)量控制方法，生物質(zhì)譜鑒定方法以及中藥致敏物篩選方法。天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域頂級(jí)雜志《天然產(chǎn)物報(bào)告》評(píng)論上述方法將中藥成分檢測(cè)靈敏度提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)，攻克了微量毒性成分或殘留成分檢測(cè)的難題。
　　此外，針對(duì)毒性效應(yīng)復(fù)雜的問(wèn)題，高月團(tuán)隊(duì)建立了中藥量毒關(guān)系評(píng)價(jià)、分子毒性機(jī)制以及基于藥物代謝酶和受體通路的中藥相互作用減毒增效評(píng)價(jià)方法，為配伍禁忌研究提供了新手段。
　　據(jù)介紹，上述3類技術(shù)8種方法直接促進(jìn)了103個(gè)新藥的研發(fā)進(jìn)程。

（責(zé)任編輯：秋彤）