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□ 劉士敬

　　編者按
　　乙肝的治療是整個醫(yī)學(xué)界的難點，不論是臨床和新藥研發(fā)以及基礎(chǔ)研究，每年都有很多新的成果出現(xiàn)。這些新的成果如何與臨床治療規(guī)范相結(jié)合，更好地為乙肝患者治療服務(wù)，是一線臨床常常面臨的問題。為此，本版約請中國人民解放軍三○二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科主任劉士敬主任醫(yī)師就乙肝臨床治療中耐藥管理、用藥方案等問題，結(jié)合其豐富的臨床經(jīng)驗進(jìn)行介紹。今天刊出的是首篇文章。
　　耐藥是影響核苷（酸）類藥物抗乙肝病毒治療療效的重要障礙。當(dāng)用核苷（酸）類藥物長期治療時，耐藥的發(fā)生較為常見。耐藥不僅可使已取得的治療效果（如組織學(xué)改善等）喪失，還可導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，致使疾病進(jìn)一步發(fā)展（如肝炎復(fù)燃、肝臟失代償、肝衰竭等）。
　　多項研究顯示，耐藥患者的肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯高于非耐藥患者。交叉耐藥、多藥耐藥等將增加后續(xù)治療的難度，限制再治療的選擇。
　　耐藥病毒株的傳播可能導(dǎo)致嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，耐藥引起的rtA181T/sW172*突變株可能有潛在致癌性，隨訪有突變株和無突變株的患者，26個月時其肝癌發(fā)生率分別為30%和1.8%。此外，耐藥還會顯著增加長期治療的醫(yī)療成本。基于耐藥的嚴(yán)重危害，預(yù)防耐藥至關(guān)重要。
　　我國核苷（酸）類藥物耐藥問題嚴(yán)重，與不規(guī)范使用這些藥物和醫(yī)患對耐藥認(rèn)識不足有關(guān)。有調(diào)查顯示，我國醫(yī)生對耐藥重要性的認(rèn)識明顯低于韓國和美國：在歐美和日韓等國家和地區(qū)的核苷（酸）類藥物初治患者中，使用高效、低耐藥核苷（酸）類藥物的患者比例為80%～90%，而我國高達(dá)81%的患者仍采用低效、高耐藥核苷（酸）類藥物初始治療。
　　同時，患者接受核苷（酸）類藥物治療期間存在單藥隨意序貫、隨意頻繁換藥或加藥、耐藥后不合理加藥或換藥等多種不規(guī)范情況，還有約半數(shù)患者自行停藥。
　　耐藥機制與檢測
　　乙肝病毒（HBV）耐藥株的產(chǎn)生可以用進(jìn)化論的觀點解釋。由于乙肝病毒高復(fù)制率、低保真性的特點，易出現(xiàn)突變，經(jīng)過藥物壓力（包括作用靶點、藥物動力學(xué)屏障、耐藥基因屏障、抗病毒藥物療效和耐藥通路）的篩選，再經(jīng)由環(huán)境適應(yīng)（肝內(nèi)復(fù)制空間和適應(yīng)性）過程，最終出現(xiàn)耐藥病毒株。
　　目前在我國獲準(zhǔn)上市的4種核苷（酸）類藥物中，以拉米夫定（LAM）的耐藥發(fā)生率最高，恩替卡韋（ETV）最低。
　　臨床耐藥監(jiān)測主要包括HBV復(fù)制水平監(jiān)測和隨訪，以及肝臟生化指標(biāo)檢測，應(yīng)采用靈敏或相對固定的檢測技術(shù)。
　　目前我國尚缺乏規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的基因型耐藥檢測方法，常用技術(shù)包括核酸序列分析、限制性片段長度多態(tài)性分析、線性探針反向雜交技術(shù)、基因芯片技術(shù)等，其各有優(yōu)缺點，尚需標(biāo)準(zhǔn)化。
　　耐藥管理要點
　　原發(fā)無應(yīng)答管理 應(yīng)首先確認(rèn)患者依從性如何；其次須進(jìn)行HBV RT基因區(qū)測序以鑒定可能存在的耐藥突變，從而針對性地早期更換更有效的藥物，或加用強效、無交叉耐藥的藥物。
　　部分應(yīng)答管理 在確認(rèn)患者依從性后，根據(jù)藥物的抗病毒療效和耐藥基因屏障調(diào)整治療方案。
　　須注意的是，目前對強效、低耐藥的藥物（如ETV）治療48周時出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答的處理方法仍有爭議?？筛鶕?jù)患者的基線和治療48周時的HBV DNA水平及治療期間HBV DNA動態(tài)變化綜合考慮。如對于基線高病毒載量、HBV DNA持續(xù)下降者可繼續(xù)使用原藥物，隨治療時間延長，仍能獲得病毒學(xué)應(yīng)答，且耐藥率很低。
　　挽救治療 核苷（酸）類藥物治療期間應(yīng)定期監(jiān)測HBV DNA以早期發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破。在確認(rèn)患者依從性良好的情況下，一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，應(yīng)及時挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥物。
　　此外，亦可考慮加用聚乙二醇干擾素（PEG IFN）治療，但是基于安全性考慮，替比夫定（LdT）不能與PEG IFN聯(lián)合應(yīng)用。
　　科學(xué)選擇初始藥物
　　首先應(yīng)詳細(xì)詢問患者既往應(yīng)用的核苷（酸）類藥物的種類、劑量、療效和耐藥情況，對于制定后續(xù)方案具有重要的指導(dǎo)作用。
　　初始選擇強效、高耐藥基因屏障的核苷（酸）類藥物是預(yù)防耐藥最有效的策略。亞太、歐洲和美國肝病學(xué)會的慢性乙肝診療共識或指南均推薦，核苷（酸）類藥物初治患者應(yīng)選擇強效、高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，即ETV和替諾福韋（TDF，尚未在我國上市）作為優(yōu)選或一線單藥治療。我國慢性乙肝診療指南也建議：“如條件允許，初始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物?！?br /> 　　初始選擇高耐藥基因屏障藥物不僅能降低耐藥的發(fā)生，減少耐藥相關(guān)的并發(fā)癥，同時毋須在治療前進(jìn)行基因型耐藥檢測，減少治療監(jiān)測的次數(shù)，并降低挽救治療的需求和節(jié)省相關(guān)成本。
　　加強患者教育
　　研究表明，高達(dá)40%的病毒學(xué)突破可能與耐藥無關(guān)，而與患者依從性差有關(guān)。調(diào)查顯示，我國22%～27%患者對耐藥的嚴(yán)重性和核苷（酸）類藥物長期治療的重要性缺乏認(rèn)識，僅46.3%的慢性乙肝患者認(rèn)識到抗病毒治療的重要性，多數(shù)患者對抗病毒治療期望值過高，這是導(dǎo)致依從性不佳的重要原因，近半數(shù)患者自行停藥也是LAM治療中耐藥發(fā)生的重要原因。
　　因此，加強患者對疾病的認(rèn)識和依從性教育，有助于提高患者對長期治療重要性的認(rèn)識，降低耐藥發(fā)生。
　　嚴(yán)格掌握適應(yīng)證
　　應(yīng)嚴(yán)格避免低耐藥基因屏障或交叉耐藥藥物的單藥隨意序貫治療，如LAM序貫LdT或阿德福韋酯（ADV）。單藥隨意序貫可誘發(fā)多藥耐藥突變和交叉耐藥的風(fēng)險。另有研究顯示，LAM治療后換用ETV，病毒學(xué)應(yīng)答較差，且易發(fā)生耐藥。
　　為降低耐藥風(fēng)險，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，避免不必要的治療。如肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常、高病毒載量、乙肝e抗原陽性的免疫耐受期患者），應(yīng)當(dāng)避免使用核苷（酸）類藥物治療。
　　此外，加強對醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預(yù)防和管理的教育，避免不規(guī)范治療情況，包括單藥隨意序貫治療、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥，以及耐藥后不合理加藥或換藥等，有助于降低耐藥發(fā)生。同時，學(xué)術(shù)界、政府部門及醫(yī)藥企業(yè)之間的良性互動是有效降低核苷（酸）類藥物使用不規(guī)范和耐藥發(fā)生的重要因素。
　　（作者單位：中國人民解放軍三○二醫(yī)院）

（責(zé)任編輯：秋彤）