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□ 編譯  李  勇

　　2012年7月9日，美國食品藥品管理局安全和創(chuàng)新法案（FDASIA）正式成為美國的法律。FDASIA第902條提出了一項(xiàng)新的指定：新藥物的“突破性療法認(rèn)定”。今年6月25日，F(xiàn)DA發(fā)布了一項(xiàng)指導(dǎo)原則草案——“行業(yè)指南：重癥治療藥品和生物制劑快速審評(píng)程序”。FDA的新舉措專為早期臨床試驗(yàn)階段的實(shí)驗(yàn)藥物設(shè)置。如果一種藥物被確定為“突破性療法認(rèn)定”，F(xiàn)DA將加快該藥物的審查，即在收到請(qǐng)求60天內(nèi)審查，并做出授予或拒絕該請(qǐng)求的答復(fù)。
　　自去年7月以來，F(xiàn)DA已經(jīng)收到82項(xiàng)“突破性療法認(rèn)定”申請(qǐng)，在其已經(jīng)做出答復(fù)的申請(qǐng)中，有25項(xiàng)申請(qǐng)獲得“突破性療法認(rèn)定”，32項(xiàng)被拒絕。全球醫(yī)藥市場預(yù)測機(jī)構(gòu)EvaluatePharma的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，今年1月1日~8月20日期間，獲得“突破性療法認(rèn)定”的19項(xiàng)適應(yīng)證中將近90%是大中型企業(yè)申請(qǐng)的。
　　跨國藥企占得先機(jī)
　　“突破性療法認(rèn)定”在加快藥物開發(fā)和審批上市進(jìn)程的同時(shí)，也將會(huì)為企業(yè)帶來巨大的利益。
　　強(qiáng)生無疑就是受益者之一。強(qiáng)生與其合作伙伴Pharmacylics研發(fā)的ibrutinib，獲得了多個(gè)適應(yīng)證的“突破性療法認(rèn)定”。其與丹麥生物科技集團(tuán)Genmab合作開發(fā)的daratumumab，是一個(gè)人CD38單克隆抗體，其治療難治性多發(fā)性骨髓瘤的研究已進(jìn)入中期。而該藥治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的中期研究顯示，71%的患者得到完全或部分緩解，治療反應(yīng)率創(chuàng)造了慢性淋巴細(xì)胞白血病臨床階段試驗(yàn)有史以來的最高記錄。ibrutinib的年銷售高峰估計(jì)為50億美元，daratumumab的年銷售高峰估計(jì)為7.5億美元。
　　諾華緊隨其后。諾華也有多種藥物獲得“突破性療法認(rèn)定”，其中最具潛力的兩個(gè)藥物為LDK378和serelaxin。中期研究顯示，LDK378治療ALK+非小細(xì)胞肺癌患者的整體反應(yīng)率達(dá)到了令人難以置信的60%，預(yù)計(jì)在2014年初諾華就會(huì)提交該藥的新藥申請(qǐng)（NDA）。Serelaxin的研究結(jié)果同樣令人興奮。晚期臨床試驗(yàn)研究顯示，該藥可使急性心功能不全患者的死亡率降低37%。如果獲得批準(zhǔn)，serelaxin將成為20多年來首個(gè)新的治療急性心功能不全的藥物。研究機(jī)構(gòu)預(yù)測，LDK378的年銷售高峰估計(jì)為20億美元，serelaxin的年銷售高峰估計(jì)為15億~60億美元。
　　輝瑞也不示弱。輝瑞獲得“突破性療法認(rèn)定”的抗乳腺癌藥物palbociclib，潛在年均銷量有望達(dá)50億美元。不過，palbociclib只有聯(lián)合諾華的弗隆(來曲唑)才能達(dá)到預(yù)期效果。在一項(xiàng)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中期試驗(yàn)中，來曲唑組的患者無進(jìn)展生存期（PFS）為7.5個(gè)月，而palbociclib聯(lián)合來曲唑組患者的PFS達(dá)到26.1個(gè)月。
　　雅培生命目前正在進(jìn)行晚期臨床試驗(yàn)?？共《舅幬锝M合物（ABT-450+ABT-267+ ABT-333）是另一大亮點(diǎn)。在有79例患者的中期研究中，該組合物治療12周后，達(dá)到了97%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。
　　申請(qǐng)并非一帆風(fēng)順
　　從FDA對(duì)“突破性療法認(rèn)定”申請(qǐng)做出的決定（25項(xiàng)獲得認(rèn)定，32項(xiàng)被拒絕）可以看出，“突破性療法認(rèn)定”申請(qǐng)并非能輕而易舉獲得通過。
　　最近，F(xiàn)DA藥品評(píng)價(jià)及研究中心（CDER）在4個(gè)星期內(nèi)（7月26日~8月23日）就拒絕了10項(xiàng)“突破性療法認(rèn)定”申請(qǐng)。CDER拒絕“突破性療法認(rèn)定”申請(qǐng)數(shù)量的突然增加，意味著遞交申請(qǐng)的藥物中可以獲得認(rèn)定的不到1/3，這與以前的認(rèn)定通過率（50%左右）相比，是一個(gè)明顯的下降。原因有以下幾點(diǎn)：
　　首先，F(xiàn)DA給出的解釋是：該機(jī)構(gòu)有60天的時(shí)間對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行考慮，早期能夠很快對(duì)申請(qǐng)給予認(rèn)定，主要是FDA工作人員在眾多申請(qǐng)中選擇了較容易識(shí)別的真正的“突破性療法”，因此到后期，需要更多的時(shí)間對(duì)余下藥物來做出最后決定。
　　其次，早期突破性療法申請(qǐng)往往是處于研究晚期的產(chǎn)品，更容易獲得FDA認(rèn)定。但是，隨著“趕超”階段的消退，F(xiàn)DA將開始審查處于早期開發(fā)階段的產(chǎn)品，其中的有利數(shù)據(jù)可能并不充分。
　　最后，大型制藥公司在早期的突破性療法申請(qǐng)中為FDA提供了大量的經(jīng)驗(yàn)，其提交申請(qǐng)的藥物可因此比中小型公司更容易獲得該機(jī)構(gòu)認(rèn)定。
　　延伸閱讀
　　“突破性療法認(rèn)定”條款可促進(jìn)優(yōu)勢藥物開發(fā)
　　制藥企業(yè)都知道，其研制的藥物一旦獲得FDA“突破性療法認(rèn)定”，該藥與FDA的交涉程序跟其他普通藥物審查程序明顯不同——一切審批都變得異常順利，藥物審查進(jìn)度也將加快，是普通藥物需幾周、幾個(gè)月才能獲得審批所不能比的。而若想獲得“突破性療法認(rèn)定”，試驗(yàn)期藥物必須在臨床上顯示出比其他現(xiàn)有藥物更有優(yōu)勢，這樣才有資格申請(qǐng)。
　　此外，若藥物在病理水平的療效評(píng)價(jià)（即替代終點(diǎn)）方面優(yōu)勢顯著，也有可能獲得“突破性療法認(rèn)定”。但需要在隨后的臨床試驗(yàn)中證明其良好的替代終點(diǎn)確實(shí)能改善患者生存期或減輕疾病負(fù)擔(dān)。
　　“突破性療法認(rèn)定”是由專利保護(hù)組織“癌癥研究之友”倡議并提出的，已成為FDA安全和創(chuàng)新法案中的部分內(nèi)容，并于2012年6月實(shí)行。“突破性療法認(rèn)定”條款應(yīng)最新的科學(xué)發(fā)展而生，特別是靶向治療，可以更加靈活地使研發(fā)早期就表現(xiàn)出明顯療效的治療藥物能盡快到達(dá)患者手中。該條款既可以為突破性治療藥物開發(fā)機(jī)構(gòu)提供監(jiān)管方面的確定性，也保證了患者所期望并且也是應(yīng)該達(dá)到的藥物安全性和有效性水平。
　　在20世紀(jì)90年代，F(xiàn)DA并未關(guān)注在早期臨床試驗(yàn)中有顯著療效的藥物。現(xiàn)在，即使無臨床Ⅰ期、Ⅱ期數(shù)據(jù)，“突破性療法認(rèn)定”藥物仍可進(jìn)入快速審批通道。然而，“突破性療法認(rèn)定”的快速開發(fā)仍存在諸多挑戰(zhàn)，比如，其他國家可能不愿意承認(rèn)基于FDA彈性臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的藥物，而FDA希望其他國家盡快與此接軌；若這類藥物獲批后并未改善患者生存期，保險(xiǎn)公司難以為其承保；目前也不清楚相關(guān)藥物投放市場后的反應(yīng)等。
　　據(jù)悉，目前FDA正就加速發(fā)展“突破性”診斷試劑研究制定相關(guān)法規(guī)。

（責(zé)任編輯：秋彤）