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北京腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 王雪鵑

　　瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員7月初發(fā)布信息稱(chēng)，他們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種新的可與葉酸受體結(jié)合的PET示蹤劑，有望能夠在未來(lái)為醫(yī)生提供更多的腫瘤信息。事實(shí)上，葉酸受體一直是腫瘤顯像和靶向治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，它有什么神奇之處呢？
　　新型示蹤劑 即將開(kāi)始臨床試驗(yàn)
　　如今，成像技術(shù)為癌癥醫(yī)學(xué)所提供的信息早已不再局限于腫瘤的大小和位置。如正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等方法能利用腫瘤表面的特定分子，準(zhǔn)確地標(biāo)記特征性腫瘤細(xì)胞，這些額外信息成為醫(yī)生判斷腫瘤類(lèi)型和預(yù)后的關(guān)鍵因素。不同于CT或磁共振成像等影像技術(shù)的是，PET不是直接觀察可見(jiàn)的身體組織，而是通過(guò)示蹤劑追蹤腫瘤。
　　基于“鎖和鑰匙”原則，示蹤劑和細(xì)胞表面的特定分子結(jié)合，隨后通過(guò)放射性輻射在PET掃描后告知醫(yī)生腫瘤的信息。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，配體-受體作用機(jī)理如鑰匙和鎖一樣，即配體（鑰匙）只特異性識(shí)別對(duì)應(yīng)受體（鎖），從而打開(kāi)（激活）“鎖”啟動(dòng)作用通路而發(fā)揮效能。此前臨床應(yīng)用生長(zhǎng)抑素受體介導(dǎo)靶向技術(shù)，診斷及治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較為成功，這激勵(lì)了大批的研究者投入到其他受體介導(dǎo)靶向技術(shù)的研究中，而葉酸受體介導(dǎo)靶向技術(shù)被認(rèn)為是研究較為成功、具有臨床應(yīng)用前景的靶向技術(shù)之一。
　　7月初，蘇黎世藥學(xué)研究所教授Simon和Roger帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)外宣稱(chēng)，他們已經(jīng)在患宮頸癌的小鼠身上成功地測(cè)試了他們的新型示蹤劑。下一步，他們要驗(yàn)證該示蹤劑在人類(lèi)身上能否同樣獲得成功。目前在幾家瑞士醫(yī)院，對(duì)卵巢癌、肺癌和腸癌患者的試驗(yàn)性研究正在緊張的籌備中。這將是葉酸受體標(biāo)記物在PET檢查患者中的第一次臨床試驗(yàn)。
　　葉酸受體 腫瘤細(xì)胞的特異標(biāo)志
　　自1986年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)葉酸（FA）是由受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞以來(lái),人們開(kāi)始對(duì)FA作為靶向載體進(jìn)行深入研究?，F(xiàn)已證實(shí)在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、間皮組織癌、腎癌、頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等惡性上皮組織來(lái)源腫瘤、關(guān)節(jié)炎部位有過(guò)表達(dá)的葉酸受體（FR）。因此，將FA及其類(lèi)似物與標(biāo)記物（如放射性核素、染料等）偶聯(lián)形成示蹤劑，一旦注入人體內(nèi)，就能與FR特異性結(jié)合，選擇性濃集于FR表達(dá)豐富的組織，即各種腫瘤中。由于FR在靶組織和非靶組織分布的顯著性差異，F(xiàn)R介導(dǎo)的顯影劑可獲得靶組織與正常組織高對(duì)比度的圖像，故能對(duì)病變進(jìn)行診斷、定位及治療效果評(píng)價(jià)。目前，以葉酸為基礎(chǔ)的顯像劑已經(jīng)被應(yīng)用于SPECT、PET、MRI、熒光成像等腫瘤及炎癥顯像中，其中以前者最為多見(jiàn)。
　　PET/CT是近年新近出現(xiàn)的顯像技術(shù)，是PET和CT兩種影像技術(shù)的有機(jī)融合，能體現(xiàn)二者的優(yōu)勢(shì)。一方面，PET顯像反映病變的病理及代謝改變，具有較高的分辨率，又能進(jìn)行腫瘤及器官的吸收定量，具有比SPECT 更好的優(yōu)越性。另一方面，CT能顯示良好的解剖結(jié)構(gòu)，能對(duì)病灶準(zhǔn)確定位，具有極高的診斷性能。因此，PET/CT顯像體現(xiàn)了核醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。蘇黎世大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)研制成功的針對(duì)FR的PET示蹤劑，使FR介導(dǎo)靶向PET顯像成為可能，大大提高了FR陽(yáng)性病灶的檢出率，能更準(zhǔn)確地進(jìn)行腫瘤診斷、定位及治療效果評(píng)價(jià)。
　　FR靶向藥 精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞
　　目前已經(jīng)有多種化療藥物連接葉酸形成綴合物。如葉酸偶聯(lián)甲氨蝶呤、鉑類(lèi)藥物、紫杉醇以及用于光動(dòng)力治療的局部光敏劑四苯基卟啉等。這些螯合物的共同特點(diǎn)是與FR有高度親和力，對(duì)FR陽(yáng)性細(xì)胞有選擇性細(xì)胞毒作用，同時(shí)遺留在血漿及非靶組織中的剩余部分可快速清除。簡(jiǎn)而言之，這類(lèi)藥物只在腫瘤局部聚集并殺傷腫瘤細(xì)胞，而在正常組織中分布較少，故少有不良反應(yīng)發(fā)生。
　　除化療藥物外，人們還研制了治療性核素標(biāo)記的FA類(lèi)似物，帶著核素的FR找到腫瘤組織后，核素會(huì)發(fā)射出射程很短的β-粒子或α粒子，對(duì)病變部位進(jìn)行集中照射并在局部產(chǎn)生電離輻射生物學(xué)效應(yīng)，可直接使核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子的化學(xué)鍵斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)和功能改變，造成細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡；同時(shí)，內(nèi)照射可引起水分子的電離和激發(fā)，形成多種活潑的自由基，導(dǎo)致照射部位神經(jīng)體液失調(diào)、生物膜和血管壁通透性改變等，這些物理、化學(xué)和生物學(xué)綜合反應(yīng)最終抑制或破壞病變組織而達(dá)到治療目的。由于治療所用射線射程短、輻射吸收劑量低，使得鄰近正常組織損傷很小。
　　應(yīng)用前景 篩選“陪綁者”
　　盡管基于葉酸受體的治療具有很好的應(yīng)用價(jià)值，但并非所有患者的癌細(xì)胞都有葉酸受體。通常，它出現(xiàn)在90%的卵巢癌、宮頸癌和腦腫瘤患者中，75%左右的肺癌和50%左右的乳腺癌患者中。對(duì)于沒(méi)有這一受體的患者，上述新式化療是無(wú)效的，也就是說(shuō)如果讓所有患者都選擇基于葉酸受體的化療，必然會(huì)有部分患者是“陪綁者”。
　　所以，此次新的PET示蹤劑問(wèn)世，令人期待的用途之一就是它可以預(yù)測(cè)患者是否對(duì)這種治療有效，同時(shí)讓沒(méi)有任何葉酸受體的腫瘤患者免于這種治療及帶來(lái)的副作用。當(dāng)然，用其觀察腫瘤、監(jiān)測(cè)治療進(jìn)展及腫瘤是否萎縮，也必然受到臨床醫(yī)生的歡迎。
　　值得一提的是，在這次研究中，蘇黎世同行成功的關(guān)鍵是解決了PET示蹤劑不能被存儲(chǔ)的問(wèn)題。此前，因?yàn)樵谘芯恐惺褂玫姆派湫酝凰胤?18會(huì)迅速降解（它有不到兩小時(shí)的半衰期），必須現(xiàn)做現(xiàn)用的特點(diǎn)使它很難被用于臨床。因此，研究人員開(kāi)發(fā)出一種非放射性前體分子，他們可以在使用前添加放射性氟-18，隨后立即將最終產(chǎn)品輸送給病人。

（責(zé)任編輯：秋彤）