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□ 本報(bào)記者  白  毅

　　新藥研發(fā)是一項(xiàng)耗資大、周期長(zhǎng)的系統(tǒng)工程，安全性和有效性是決定新藥研發(fā)成功與否的關(guān)鍵因素。毒性學(xué)研究是判斷候選新藥安全性的重要環(huán)節(jié)，其結(jié)果是決定候選新藥能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)。日前，有關(guān)專(zhuān)家表示，我國(guó)的藥物毒理學(xué)研究不僅要緊跟新藥研發(fā)的國(guó)際趨勢(shì)，也要審視自身的不足加以彌補(bǔ)，這是提高藥物安全水平、保障人民健康的必然要求。
　　從趨勢(shì)入手
　　中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所安全評(píng)價(jià)研究中心任進(jìn)研究員表示，建立和應(yīng)用藥物安全性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)，引進(jìn)早期評(píng)價(jià)、早期淘汰以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念，加強(qiáng)創(chuàng)新藥物新技術(shù)、新方法的建立，以及早期毒性篩選和機(jī)制研究是國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”的目標(biāo)和要求。
　　在近幾年的學(xué)術(shù)報(bào)告中任進(jìn)多次強(qiáng)調(diào)，藥物毒理學(xué)研究一定要關(guān)注當(dāng)前的國(guó)際趨勢(shì)，她認(rèn)為，這種趨勢(shì)之一是建立新的、可供選擇的、耗費(fèi)動(dòng)物少、實(shí)驗(yàn)周期短、花費(fèi)少的毒性評(píng)價(jià)方法，降低新藥研發(fā)成本。
　　軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所周平坤研究員介紹，我國(guó)對(duì)化學(xué)物的毒性鑒定及毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)開(kāi)始于上世紀(jì)50年代，建立了急性毒性、長(zhǎng)期毒性、蓄積毒性、遺傳毒性、生殖發(fā)育毒性等的毒性評(píng)價(jià)方法；近年來(lái)，針對(duì)免疫毒性及致敏性、神經(jīng)發(fā)育毒性、靶器官毒性等評(píng)價(jià)方法已開(kāi)展了大量的研究，相關(guān)單位正在引進(jìn)和建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的致癌試驗(yàn)。他強(qiáng)調(diào)，在毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)中替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的體外模型研究已成為毒理學(xué)發(fā)展的重要方向。目前，國(guó)內(nèi)已初步建立了急性毒性、心血管毒性、遺傳毒性和發(fā)育毒性等毒性試驗(yàn)體外替代方法，如基于細(xì)胞毒性預(yù)測(cè)體內(nèi)急性毒性，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等現(xiàn)代組學(xué)技術(shù)在毒性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，藥物體外代謝模型研究，低等生物（如斑馬魚(yú)和細(xì)菌）在毒性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用以及皮膚和眼刺激試驗(yàn)的體外替代法研究等。
　　“建立早期毒性篩選體系，在藥物發(fā)現(xiàn)階段對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行毒性篩選，以減少新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)”是任進(jìn)關(guān)注的藥物毒理學(xué)研究的另一趨勢(shì)。
　　據(jù)美國(guó)食品藥品管理局估計(jì)，約有30%的新藥是因安全性不過(guò)關(guān)而導(dǎo)致研發(fā)失敗的。最初，藥物毒理學(xué)家僅在新藥開(kāi)發(fā)的中后期參與到藥物的臨床前毒性評(píng)價(jià)工作中，而不能積極主動(dòng)地指導(dǎo)和協(xié)調(diào)新藥開(kāi)發(fā)的前期工作，導(dǎo)致許多有很好開(kāi)發(fā)前景的藥物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折。為了提高新藥早期毒性的科學(xué)預(yù)測(cè)性，將過(guò)去的藥物毒理學(xué)早期研究模式轉(zhuǎn)變?yōu)樵谛滤幇l(fā)現(xiàn)階段即對(duì)新化學(xué)實(shí)體進(jìn)行毒理學(xué)與藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合的篩選和優(yōu)化，從中篩選出毒性小的候選新藥進(jìn)行后續(xù)研究，已經(jīng)成為西方各大制藥公司的研發(fā)新思路。目前，我國(guó)藥物研發(fā)正在由仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變，對(duì)于一個(gè)全新的化合物，評(píng)價(jià)其安全性成為首要因素，因此在早期發(fā)現(xiàn)階段就進(jìn)行藥物毒理學(xué)研究就顯得至關(guān)重要。周平坤表示，我國(guó)已建立了一整套對(duì)藥物的細(xì)胞毒性、遺傳毒性、睪丸毒性、發(fā)育毒性、體外致癌性進(jìn)行早期優(yōu)化篩選的系統(tǒng)。
　　任進(jìn)還介紹，應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)包括轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、基因敲除動(dòng)物，深入探討化合物的毒性作用機(jī)制，也成為國(guó)際藥物毒理學(xué)研究的重要趨勢(shì)。
　　周平坤也認(rèn)為，近年來(lái)，如基因芯片、蛋白芯片等生物芯片技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、干細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)等生命科學(xué)的新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，使得國(guó)際上一些重要的藥物毒性作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)與這些新技術(shù)或新方法在毒性測(cè)試方法和評(píng)價(jià)模型中的應(yīng)用密切相關(guān)，如毒理芯片、轉(zhuǎn)基因突變檢測(cè)模型動(dòng)物和致癌檢測(cè)模型動(dòng)物、轉(zhuǎn)基因細(xì)胞試驗(yàn)系統(tǒng)等。
　　此外，任進(jìn)結(jié)合自身的工作特別強(qiáng)調(diào)，藥物造成的肝腎損害已成為國(guó)際上極為重要的關(guān)注點(diǎn)，國(guó)際藥物安全性評(píng)價(jià)的重要趨勢(shì)之一就是特別注重新藥潛在的肝腎毒性評(píng)價(jià)。近年，全球范圍內(nèi)造成藥物被從市場(chǎng)撤回、限用或拒批的重要原因就是肝腎毒性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1960～2002年約27%的藥物撤市系由于其肝毒性。此外，臨床試驗(yàn)階段因肝毒性而終止研發(fā)的藥物也達(dá)40%左右。因此，提高藥物肝毒性的預(yù)測(cè)水平已成為制藥業(yè)的迫切需求。
　　從短板突破
　　兩位專(zhuān)家均認(rèn)為，目前，我國(guó)臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)研究特別是藥物毒理學(xué)研究存在一些難點(diǎn)。
　　任進(jìn)表示，以中藥為例，由于成分的復(fù)雜性、難溶解性使其安全性問(wèn)題更受到關(guān)注，中藥毒性機(jī)理的研究缺乏合適的動(dòng)物模型，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)難以進(jìn)行；中藥注射劑過(guò)敏性研究的實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)體系的限制也尚未明確。而生物技術(shù)藥物中，重組蛋白類(lèi)（生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素、受體、酶類(lèi)、凝血因子）、單克隆抗體類(lèi)（嵌合、人源化）、基因治療類(lèi)（基因轉(zhuǎn)移、細(xì)胞治療）、疫苗類(lèi)、組織器官移植產(chǎn)品（自身、異體）等種類(lèi)繁多，特性各異，新的檢測(cè)和評(píng)價(jià)方法以及指導(dǎo)原則也尚未建立。
　　與此同時(shí)，一些新技術(shù)、新方法也有待突破，如新藥早期毒性優(yōu)化篩選系統(tǒng)的建立與應(yīng)用，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)比較研究，替代實(shí)驗(yàn)的建立與應(yīng)用，上市藥物臨床前再評(píng)價(jià)，靶器官毒性與毒副作用機(jī)制研究，毒理基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究，藥物毒性生物標(biāo)志物研究等都有待深入。
　　周平坤也談到，我國(guó)近年加大了毒理學(xué)新方法、新技術(shù)的研究，并取得了一系列研究成果，如研制了小鼠毒理芯片、構(gòu)建了多種轉(zhuǎn)基因致突變測(cè)試系統(tǒng)、建立了xylE/ICR轉(zhuǎn)基因小鼠致突變檢測(cè)模型和人體細(xì)胞轉(zhuǎn)化模型等。但與國(guó)外相比，在新技術(shù)和新方法的應(yīng)用和推廣上差距較大。
　　周平坤認(rèn)為，近年來(lái)，我國(guó)在毒理學(xué)替代法研究方面進(jìn)行了有益嘗試和積極探索，參照歐盟、美國(guó)、OECD等國(guó)家和國(guó)際組織的方法引進(jìn)和建立了評(píng)價(jià)皮膚毒性、遺傳毒性和生殖發(fā)育毒性等的替代方法，但總體研究工作還相對(duì)滯后，尚無(wú)專(zhuān)門(mén)的研究機(jī)構(gòu)和驗(yàn)證體系?；趪?guó)際上毒理學(xué)替代法的發(fā)展方向與發(fā)展前沿，結(jié)合我國(guó)的現(xiàn)狀與需求，他認(rèn)為今后應(yīng)重點(diǎn)建立能夠替代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的體外快速篩選模型與替代方法，如體外細(xì)胞試驗(yàn)、干細(xì)胞模型、基于低等生物（如斑馬魚(yú)、線蟲(chóng)和細(xì)菌等）及非生物載體（如計(jì)算機(jī)模型、生物芯片等）的安全性評(píng)價(jià)技術(shù)等；針對(duì)候選化合物可能存在的靶器官毒性作用，如神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎及生殖系統(tǒng)等，建立靶器官毒性效應(yīng)的高通量體外評(píng)價(jià)技術(shù)，積極探索新的毒性檢測(cè)終點(diǎn)與毒性損傷生物標(biāo)志物等。
　　此外，周平坤介紹，“組學(xué)”的飛速發(fā)展賦予毒理學(xué)工作者新的工具，改變了傳統(tǒng)毒理學(xué)研究的基本格局，實(shí)現(xiàn)了從整體和器官水平向細(xì)胞和分子水平的飛躍。毒理基因組學(xué)研究主要的技術(shù)平臺(tái)為基因芯片、DNA芯片、蛋白芯片技術(shù)以及與其相伴隨的生物信息學(xué)技術(shù)。目前我國(guó)在北京和上海分別建有國(guó)家級(jí)基因組研究中心，清華大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)科學(xué)技術(shù)學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院等單位都開(kāi)展基因組學(xué)研究?！半m然基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的技術(shù)已經(jīng)在藥物毒理學(xué)的研究中得到應(yīng)用，但這些技術(shù)還缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，和全面信息的挖掘和整合，系統(tǒng)的藥物毒理學(xué)研究還有待廣泛、深入開(kāi)展?！?br /> 　　“總體而言，我國(guó)的藥物毒理學(xué)研究有些成果已接近或達(dá)到世界先進(jìn)水平，但在研究的廣度、深度和系統(tǒng)性方面與發(fā)達(dá)國(guó)家仍存在較大差距，主要體現(xiàn)在跟蹤和重復(fù)研究較多，源頭創(chuàng)新和獨(dú)創(chuàng)性研究較少，發(fā)表有影響力的論文及出版物較少等。”周平坤表示。
　　兩位專(zhuān)家表示，只有攻克上述難點(diǎn)問(wèn)題，才能建立毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、代謝組學(xué)、分子生物學(xué)等各學(xué)科相結(jié)合的研究體系，開(kāi)展從基因、分子、亞細(xì)胞、細(xì)胞到整體水平的系統(tǒng)的藥物毒理學(xué)研究，從而大大縮短新藥研發(fā)周期、節(jié)省經(jīng)費(fèi)開(kāi)支、提高藥物研發(fā)的成功率，并加快我國(guó)創(chuàng)新藥物早日進(jìn)入國(guó)際主流市場(chǎng)。

（責(zé)任編輯：秋彤）