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　　本報(bào)北京訊  記者白毅報(bào)道  中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究組同美國Salk研究所等合作，首次結(jié)合多能干細(xì)胞和基因組靶向修飾技術(shù)，揭示了帕金森病患者神經(jīng)干細(xì)胞隨著衰老過程會(huì)發(fā)生退行性病變。這一研究成果為診斷、預(yù)防與治療帕金森病提供了新的潛在靶點(diǎn)。研究成果近日在線發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》（《Nature》）上。
　　帕金森病(PD)是一種在老齡群體中高發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床癥狀包括靜止性震顫和姿勢步態(tài)異常等，并可能引發(fā)心血管疾病和糖尿病等多種并發(fā)癥。目前認(rèn)為，帕金森病是由于中樞黑質(zhì)紋狀體區(qū)多巴胺神經(jīng)元功能衰退和數(shù)目減少，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺分泌不足所致。然而，對(duì)于帕金森病患者神經(jīng)細(xì)胞退行性病變的原因和發(fā)病機(jī)理尚不明確，但衰老無疑是其重要誘因之一。揭示帕金森病的分子機(jī)理，探索衰老因素在其發(fā)生發(fā)展中的作用，并尋找有效的分子靶標(biāo)將極大地促進(jìn)該病的早期診斷、預(yù)防與發(fā)病后的干預(yù)治療。
　　研究人員首先向攜帶帕金森病致病基因LRRK2(G2019S)突變的患者皮膚細(xì)胞中導(dǎo)入3個(gè)“多能性因子”，從而在體外獲得疾病特異的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）。這些iPS細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)一步定向分化為目前無法從患者顱內(nèi)直接獲取的功能性神經(jīng)干細(xì)胞及多巴胺神經(jīng)元。通過對(duì)這些神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)致研究，劉光慧等發(fā)現(xiàn)，LRRK2(G2019S)突變的神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出一系列與“衰老”相關(guān)的退行性表型，如對(duì)細(xì)胞內(nèi)泛素化蛋白聚集誘導(dǎo)的凋亡更加敏感；以及隨著體外培養(yǎng)時(shí)間的延長，其克隆式生長及向神經(jīng)元定向分化等“干性”特征逐漸消失等。有趣的是，隨著體外傳代次數(shù)的增加，攜帶基因突變的神經(jīng)干細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的核膜異常，如核纖層蛋白組成和核膜結(jié)構(gòu)的改變。
　　為了驗(yàn)證這些新型病理特征與帕金森病致病基因LRRK2突變之間的分子聯(lián)系，研究人員通過HDAdV介導(dǎo)的基因打靶技術(shù)，原位矯正了患者干細(xì)胞中的LRRK2(G2019S)突變。結(jié)果表明，矯正后的神經(jīng)干細(xì)胞消除了帕金森病相關(guān)的疾病表型。相反，利用打靶技術(shù)在正常人胚胎干細(xì)胞中定向敲入LRRK2(G2019S)突變，即體外人工創(chuàng)造出帕金森病胚胎干細(xì)胞，則導(dǎo)致疾病相關(guān)表型的出現(xiàn)。更為重要的是，通過對(duì)臨床帕金森病患者死后腦組織的海馬區(qū)（人神經(jīng)干細(xì)胞所在部位）進(jìn)行分析，可見該區(qū)神經(jīng)源性細(xì)胞存在廣泛的核膜異常，這與帕金森病iPS細(xì)胞定向分化得到的神經(jīng)干細(xì)胞模型觀察結(jié)果相一致。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LRRK2激酶特異性抑制劑可以在體外改善帕金森病神經(jīng)干細(xì)胞的異常表型。
　　該研究首次揭示了核膜異常以及腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞漸進(jìn)性功能衰退在帕金森病發(fā)生發(fā)展中的作用，不僅為帕金森病患者認(rèn)知功能衰退等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀提供了一定的解釋，并且提示了將來有可能在臨床上利用小分子抑制劑藥物或靶向基因修復(fù)患者神經(jīng)前體細(xì)胞來治療帕金森病。國際著名帕金森病研究專家Mark Cookson博士高度評(píng)價(jià)該研究，稱之為“在帕金森病研究領(lǐng)域開辟了一個(gè)嶄新的大方向”。

（責(zé)任編輯：秋彤）