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□　編譯  李　勇

　　根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，呼吸道合胞病毒感染疾病是一類傳染性疾病，為嬰幼兒所患嚴(yán)重呼吸道疾病的最主要病因。呼吸道合胞病毒感染可引起支氣管炎，肺部小氣道炎癥或病毒性肺炎。
　　在發(fā)達(dá)國家，呼吸道合胞病毒已成為導(dǎo)致嬰兒住院的首要病因，在早產(chǎn)兒、幼齡兒童、老人身上感染情況更嚴(yán)重，但是至今尚未有能夠預(yù)防該病的疫苗，而且目前僅有2種治療藥物(帕利珠單抗和利巴韋林)可供選擇，且都存在著缺陷，無法滿足臨床需求，這給各國衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了極大的壓力。感染呼吸道合胞病毒后，癥狀包括噴嚏、咳嗽、發(fā)燒和喘鳴，少數(shù)病例可能是致命的。
　　根據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，全球每年呼吸道合胞病毒感染者約有6400萬例，約16萬例死亡。據(jù)估計(jì)，在美國每年有8.5萬～14.4萬例周歲以下嬰兒由于感染這種病毒而住院，其中20%～25%是肺炎病例，支氣管炎病例更高達(dá)70%。
　　呼吸道合胞病毒感染的治療面臨種種挑戰(zhàn)，主要是因?yàn)樵擃I(lǐng)域研究工作基礎(chǔ)薄弱。不過，隨著阿斯利康的醫(yī)學(xué)免疫公司和美國生物制藥公司諾瓦瓦克斯的疫苗候選物研發(fā)的開展，該領(lǐng)域的前景開始轉(zhuǎn)好。
　　現(xiàn)有藥物存在缺陷
　　帕利珠單抗（Synagis，palivizumab）是1988年醫(yī)學(xué)免疫公司(現(xiàn)已被阿斯利康收購)開發(fā)，獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療傳染性疾病的首個(gè)單克隆抗體。然而，帕利珠單抗僅用于高風(fēng)險(xiǎn)兒童預(yù)防嚴(yán)重的下呼吸道疾病進(jìn)展。帕利珠單抗并不能用于治療已經(jīng)患有這種疾病的兒童，也不能完全阻止呼吸道合胞病毒的感染。目前，注射用帕利珠單抗正由阿斯利康的國際分銷商雅培開展進(jìn)口我國的申報(bào)工作。
　　利巴韋林是一種人工合成的化學(xué)物質(zhì)，由ICN制藥公司在1970年首次合成。ICN制藥公司在1980年推出利巴韋林吸入劑，用于呼吸道合胞病毒感染兒童的治療。FDA于1998年批準(zhǔn)利巴韋林聯(lián)合干擾素治療丙型肝炎。目前國內(nèi)已有利巴韋林產(chǎn)品上市，如利巴韋林滴鼻液、吸入劑、口服和注射等多種劑型。WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)利巴韋林的不良反應(yīng)有26000余例次，其中不良反應(yīng)表現(xiàn)為胎兒異常的有126例次，明確為畸形的有45例次，涉及多個(gè)系統(tǒng)的畸形。
　　新藥開發(fā)步履維艱
　　抗病毒藥物 目前急需的是延緩呼吸道合胞病毒疾病進(jìn)程的新藥，而抗呼吸道合胞病毒藥物的研究面臨著棘手的挑戰(zhàn)。抗體藥物的研究因該類藥物療效有限而被排除，更有效的抗病毒藥物將會(huì)是治療窗極窄，但可以解決呼吸道合胞病毒問題的藥物。
　　阿斯利康公司的研究者目前正在進(jìn)行小分子呼吸道合胞病毒聚合酶抑制劑的開發(fā)，如果該類藥物可以干擾病毒復(fù)制水平，也就可能證明其治療活性。不過，候選藥物仍在早期研發(fā)階段。
　　疫苗 長期以來，抗感染一直是治療呼吸道合胞病毒疾病的不二選擇，如今，相關(guān)疫苗的開發(fā)也在加速，以期減輕呼吸道合胞病毒疾病導(dǎo)致的醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。
　　近年來，相關(guān)疫苗的開發(fā)仍面臨著巨大挑戰(zhàn)，研究人員為獲得安全的候選疫苗在不斷努力。在1960年，一種福爾馬林滅活的呼吸道合胞病毒疫苗研究遭遇失敗，其不僅不能保護(hù)嬰兒免受感染，而且還出現(xiàn)了嚴(yán)重的疾病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致兩名嬰兒死亡、80%的疫苗接種嬰兒住院。
　　如今，呼吸道合胞病毒新藥研發(fā)已很少考慮疫苗了，因?yàn)殡y以避免呼吸道合胞病毒亞單位蛋白或減毒活疫苗可能誘發(fā)的局部和全身免疫問題。但Novavax公司還具有晚期疫苗項(xiàng)目，該公司計(jì)劃今年對(duì)老人和兒童呼吸道合胞病毒患者啟動(dòng)兩個(gè)劑量范圍的Ⅱ期試驗(yàn)。通常，受試者接受呼吸道合胞病毒疫苗可產(chǎn)生抗F蛋白的抗體，但幾乎都未結(jié)合到特定的抗原位點(diǎn)（在病毒上稱為位點(diǎn)Ⅱ）。而該公司的F蛋白的納米粒子呼吸道合胞病毒疫苗含有這種抗原位點(diǎn)區(qū)域的拷貝，可誘導(dǎo)抗體結(jié)合并競爭此位點(diǎn)。在Ⅰ期試驗(yàn)中，對(duì)150名健康成人的研究取得成功：肌肉注射該疫苗的耐受性良好，具有免疫原性，并能夠產(chǎn)生功能性抗體，從而瓦解該病毒。
　　MEDI-559是醫(yī)學(xué)免疫公司與美國國家過敏和傳染病研究所聯(lián)合開發(fā)的相關(guān)減毒活候選疫苗。其對(duì)健康兒童的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果將于今年年底揭曉，該公司希望在今年年底或明年的呼吸道合胞病毒傳播季節(jié)進(jìn)入該疫苗的Ⅱa/b期臨床試驗(yàn)。
　　其他 MicroDose Therapeutx公司正在開發(fā)一種融合抑制劑，該藥可以通過直接作用于F蛋白阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞。其Ⅰ期候選藥物MDT-637屬于吸入劑，目前的試驗(yàn)結(jié)果顯示其具有良好的耐受性，而體外研究顯示該藥具有抑制呼吸道中臨床分離的SRV病毒株的作用。該藥今年有望進(jìn)入Ⅱ期研究。
　　2011年，吉利德科學(xué)公司通過許可交易獲得了MDT-637，并在該藥的Ⅱa期研究后介入該藥物的研發(fā)。
　　最近，比利時(shí)的Ablynx公司正在開發(fā)納米抗體藥物ALX-0171，今年年底將公布其Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該藥物是由3個(gè)相同的納米抗體組成三聚體分子，通過與病毒上的F蛋白結(jié)合阻止病毒進(jìn)入肺細(xì)胞。
　　另外，Alnylam公司的RNAi呼吸道合胞病毒藥物ALN-01，屬于霧化吸入劑，它通過核衣殼的N基因(該基因與病毒復(fù)制有關(guān))“沉默”發(fā)揮作用。不過在今年年初，其在肺移植患者的Ⅱb期研究中遭遇失敗，Alnylam公司可能會(huì)放棄此項(xiàng)目。
　　綜上，對(duì)于那些呼吸道合胞病毒感染的患者，目前的藥物選擇還很有限，而龐大的患者群意味著對(duì)開發(fā)新治療藥物的迫切需求。正如流感疾病一樣，或許普遍的疫苗接種是解決該問題的一種方法，但是有效的抗病毒藥物也將會(huì)發(fā)揮作用。
　　未來幾年，有潛力的相關(guān)候選疫苗可能會(huì)取得成功，然而要保證其上市仍需要進(jìn)行巨額投資。疫苗項(xiàng)目仍將面臨著巨大的挑戰(zhàn)。盡管目前人們?cè)诤粑篮习《拘滤幯邪l(fā)領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，但進(jìn)程緩慢，仍需要加快該疾病領(lǐng)域的研究步伐，以求取得新的突破。
　　表：目前正在研發(fā)的呼吸道合胞病毒藥物

（責(zé)任編輯：秋彤）