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中國青年報·中青在線記者 陳軼男

圖為許琛琦在實驗室

殺手T細胞

    在艾滋病被發(fā)現(xiàn)這么多年后，人類似乎有望攻克這一絕癥了。3月4日在線發(fā)表于《自然》雜志子刊《科學報告》的一篇論文表示，美國天普大學已經(jīng)在艾滋病治療上邁出重要一步——他們試驗了一種新療法，揮起“基因剪刀”把人體免疫細胞（T細胞）中的HIV病毒給剪干凈。
    治療的關鍵就在于T細胞。事實上，在最近一系列令人精神振奮的新成果中，都可以見到T細胞的身影。
    T淋巴細胞是白細胞的一種。作為免疫系統(tǒng)的一部分，它們通常是幫助人體擊退病毒和細菌、抵抗傳染病的主力軍。具有很強細胞毒性的CD8+T細胞更是被叫作“殺傷性”或者“殺手”T細胞，堪稱其中的精銳力量。
    “在我們每個人的體內(nèi)都隱藏著一個連環(huán)殺手的大部隊，它們的主要功能就是一次又一次地殺戮?！眲虼髮W醫(yī)學院的吉利安·格里菲斯教授解釋說。
    近幾年，隨著基因療法、合成生物學和細胞生物學等技術的不斷成熟，免疫T細胞引發(fā)了新的研究浪潮。
    科學家們對這種肉眼看不見的小小免疫衛(wèi)士寄予厚望。他們希望，經(jīng)基因改造的T細胞在未來能被用于治療包括癌癥、HIV、免疫缺損和自體免疫失調(diào)在內(nèi)的多種疾病。
    “T細胞就如同‘有生命的’藥物”， 研究者基婭拉·博尼尼說，“這真的是一場革命?！?br />     “我們正站在一場癌癥治療大變革的懸崖邊”
    如今，在世界各地，都能看到身著白大褂的科研人員為T細胞忙碌的身影。
    美國天普大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，使用特定的基因編輯系統(tǒng)，清理掉整合進人類T細胞基因組中的HIV病毒，就能把T細胞“解救”出來，讓它們繼續(xù)發(fā)揮抗感染以及腫瘤免疫的作用。　　
    除了像天普大學的研究者那樣拿起基因“剪刀”準確地切除束縛住T細胞大展身手的鐐銬，還有人思考，如何為T細胞“加強武裝”。
    在意大利米蘭圣拉斐爾醫(yī)學研究中心，基婭拉·博尼尼的研究顯示，有一種T細胞在被注入病人體內(nèi)之后存活了14年，這預示著它們有潛力在體內(nèi)常年“巡邏”，阻止癌癥復發(fā)，永久治愈癌癥的前景可期。
    而在大洋彼岸的中國，中科院上海生命科學研究院的許琛琦和李伯良研究組合作發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝，可以增強T細胞的抗腫瘤反應。該成果已于3月17日在線發(fā)表在國際頂尖學術期刊《自然》雜志上。
    最引人注目的還是要數(shù)斯坦利·里德爾今年2月在美國科學促進會（AAAS）2016年會上的匯報。
    這是全世界規(guī)模最大的科學界盛會之一。透過厚厚的鏡片，這位滿頭銀發(fā)的科學家向臺下的同行和媒體記者們眨了眨眼睛：“這個初期結(jié)果在醫(yī)學史上是前所未有的?！?br />     在他正在主導的臨床試驗中，他已經(jīng)從死神的手里奪回了27條急性淋巴母細胞性白血?。ˋLL）晚期病人的性命。
    更讓人難以忽視的是，這些病人在開始臨床治療之前，全都接受過最先進的大劑量化療，而后又被證明醫(yī)治無效，被醫(yī)生宣判了2～5個月不等的“死期”。
    消息一經(jīng)宣布，便立刻占據(jù)了各大媒體的頭條位置?！?br />     與傳統(tǒng)的手術、放療、化療等治療手段不同，這一回，病人所需經(jīng)受的治療，不過是被抽取一小管殷紅的血液。隨后，里德爾帶領的研究組成員從中分離出了免疫T細胞。
    在這個誕生過3位諾貝爾獎得主的美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心，研究組的主要工作就是通過一道精密的基因編輯工程，為T細胞裝備上先進的武器。
    “從本質(zhì)上講，這個過程就是對T細胞重新進行基因編輯，讓它們?nèi)ふ?、識別并摧毀病人的腫瘤細胞?！崩锏聽柦榻B說。
    在實驗室培養(yǎng)生長一段時間之后，達到數(shù)百萬之多的“升級版”T細胞就被注入回病人的身體。
    經(jīng)過長約30分鐘的注射，治療的流程便結(jié)束了。駐扎到患者體內(nèi)的T細胞開始默默地忙碌起來，它們一邊進行自我繁殖壯大隊伍，一邊搜尋和殺滅腫瘤細胞。
    “就是現(xiàn)在，改變癌癥患者結(jié)局的時候到了”，站在實驗室的瓶瓶罐罐前，里德爾目光灼灼地說，“我們正站在一場癌癥治療大變革的懸崖邊?！?br />     “你知道嗎？我感覺我脖子里的腫瘤在‘像冰塊一樣融化’！”
    發(fā)現(xiàn)激活T細胞抗腫瘤反應的新方法的成果發(fā)表一周以來，上海生命科學研究院許琛琦辦公室的電話被“打爆了”?！?
    看到相關報道后，許多癌癥患者的家屬通過各種途徑找到他“求藥”。
    他只得一個個向?qū)Ψ浇忉?，目前的工作都還是實驗室里的基礎研究，并沒有到臨床階段，他手頭現(xiàn)在還沒有“解藥”：“研究成果能否轉(zhuǎn)化成藥物產(chǎn)品我們也無法預測，這期間過程非常復雜。”
    另一方面，參與里德爾主導的臨床試驗的病人則親身體驗了一把“T細胞殺手”的威力。
    里德爾還清楚地記得，在對一名非霍奇金淋巴瘤患者注射了“單次劑量”短短5天后，他就接到了照顧該病人的腫瘤醫(yī)師打來的電話。
    那個原本脖子上堵著“幾磅重”的淋巴腫瘤的男人，無比欣喜地對自己的醫(yī)生說：“你知道嗎？我感覺我脖子里的腫瘤在‘像冰塊一樣融化’！”
    通過高分辨率三維延時影像技術，劍橋大學醫(yī)學院的吉利安·格里菲斯教授觀測到，當殺手T細胞發(fā)現(xiàn)一個癌細胞時，細胞膜表面突起的“觸手”就會迅速摸索對方的表面，查找能夠證明它是否為外來入侵者的身份證據(jù)。
    一旦確認，殺手T細胞就不會留下活口。
    它一邊緊緊地貼住癌細胞，一邊伸出被稱為“微管”的特殊管道，刺穿癌細胞表面，向它注入足以“致命”的細胞毒素。癌細胞被送上西天，T細胞便馬不停蹄地繼續(xù)尋找下個目標。
    T細胞在人體血液中大量存在，一茶匙的血液里就有大約500萬個。別看它們個頭小，每個長約10微米，這些靈活移動的“連環(huán)殺手”卻是人體健康的一大保障。
    在最理想的情況下，癌癥不會得到一分肆虐的機會。免疫系統(tǒng)向T細胞下達“犯我者，必誅”的軍令，讓它們保持警戒，隨時消滅包括癌細胞在內(nèi)的侵入者。
    然而遺憾的是，這套天然的防御系統(tǒng)并非萬無一失。
    在與癌細胞開戰(zhàn)20多年后，斯坦利·里德爾非常熟悉敵人的伎倆。
    “腫瘤細胞是非常聰明的，他們利用逃避策略來限制免疫反應的有效性?！彼f。
    隨著腫瘤的演進，基因突變會不斷地發(fā)生和積累，這可能使得某些腫瘤細胞隱藏起可以被T細胞認出的身份特征，變身“披著羊皮的狼”。成功逃避掉免疫系統(tǒng)的識別，這些腫瘤細胞便在殺手T細胞的眼皮子底下快速擴增，為所欲為。
    斯坦利·里德爾的研究方向就是要有效地攻克這一難題。
    他給“殺手T細胞”裝備的武器名叫“嵌合抗原受體”（CAR）。它是一種人工整合的膜蛋白，可以讓T細胞識別腫瘤細胞表面的特定蛋白質(zhì)（抗原）并下達“處決”指令。
    有了它，T細胞就像手持著“照妖鏡”和沖鋒槍，能一眼認出精心偽裝后的“敵人”，進而展開攻擊?！　?br />     一系列的臨床試驗已經(jīng)顯示出不可估量的潛力?！拔覀冊趥鹘y(tǒng)化療方式無能為力的病人身上收獲了顯著的效果，這讓我們感到非常振奮。”里德爾說?！　?br />     和化療和放射療法一樣，它無法拯救所有人
    20多年來，里德爾一直致力于研究用調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來對抗癌癥和慢性感染。這一次，他用“了不起”“不可思議”這樣的字眼來描述自己的最新結(jié)果。
    初步臨床試驗結(jié)果表明，在29位接受治療的急性淋巴母細胞性白血病患者當中，有27位的病情有了某種程度的緩解，有效率高達93%，其中超過一半的病人甚至達到了“完全緩解”的程度。
    在進行試驗的非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者身上，有效率也分別達到80%和50%以上。
    “在我身為腫瘤醫(yī)師和科研工作者的這些年里，我還從未見過哪一種療法在初期的臨床測試中就有如此驚人的高程度反應率?！彼f?！?br />     然而，雖然在過去20多年里，T細胞療法已經(jīng)取得了巨大突破，也有癌癥專家呼吁，要對T細胞療法的早期嘗試持謹慎態(tài)度，不應過于樂觀。
    斯坦利·里德爾也承認，“與化療和放射療法一樣，它無法拯救所有人?！彪m然T細胞免疫療法顯示了驚人的治療效果，但也面臨著一系列挑戰(zhàn)。首先，這個方法目前僅限于治療白血病等“液態(tài)”癌癥，對于癌癥中的“大戶”固態(tài)腫瘤尚無數(shù)據(jù)。
    其次，29位接受治療的ALL癌癥患者當中出現(xiàn)了好幾例嚴重的全身過敏副反應，即“細胞因子釋放綜合征”，最終導致兩名患者死亡。
    升級后的“殺手T細胞”也面臨著濫殺無辜的風險。它表面的抗體有可能會錯誤地結(jié)合到健康細胞表面，這被稱為“脫靶效應”。有的時候，腫瘤被完全消滅之后，腫瘤周邊的組織也會“被扒下一層皮”。
    里德爾打算在下一步的試驗中努力解決這些問題。
    在近日發(fā)表在《自然·生物科技》上的一項研究中，里德爾和他的博士生一起設計出了一種新技術。盡管還未在人體上進行試驗，他們相信它能夠加速T細胞生長，并且給T細胞安裝上一個“殺手開關”——在發(fā)生毒副作用時，“殺手T細胞”可以快速地失效。
    在與來自各地的同行交流最新成果的同時，斯坦利·里德爾也沒忘了說說往事。
    第一次對T細胞產(chǎn)生興趣時，他還是加拿大的一名高中生。
    一天，他在書中讀到了“泡泡男孩”大衛(wèi)·威特的故事。那個患有重癥綜合性免疫缺陷（SCID）的男孩，從一出生就不得不生活在一個特別制作的無菌塑料泡泡里。
    而熱愛戶外運動的里德爾無法想象，不能接觸外界環(huán)境的大衛(wèi)所經(jīng)受的困難和挑戰(zhàn)。
    “從那時起，我開始意識到，對于人類來說，免疫系統(tǒng)是多么重要。”幾十年后，年過六旬的里德爾在講座的開頭向聽眾介紹研究的緣起，“而我們對于它的作用也許還知之甚少。”
    現(xiàn)在，那個屬于T細胞的時代，似乎是到來了。

（責任編輯：秋彤）