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□　本報記者 胡  芳

　　6月1日，美國芝加哥，美國臨床腫瘤年會（ASCO）在此召開。
　　在這個國際腫瘤界頂尖學(xué)術(shù)會議上，中國浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司研發(fā)生產(chǎn)的凱美納（鹽酸?？颂婺幔┰俅纬蔀榻裹c。國際著名肺癌專家Tony Mok教授在大會報告中，數(shù)次提及該產(chǎn)品，并向參會專家們展示了該藥品Ⅲ期臨床試驗研究的主要結(jié)果，對其給予高度評價。
　　?？颂婺幔恍l(wèi)生部部長陳竺譽為“在民生領(lǐng)域里堪比‘兩彈一星’的重大突破”，創(chuàng)造了中國新藥研發(fā)領(lǐng)域的多個“第一”：第一個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗腫瘤藥；第一個采用進(jìn)口專利藥做頭對頭雙盲對照的Ⅲ期臨床試驗；第一個在療效和安全性綜合指標(biāo)上超過同類進(jìn)口藥。它的上市結(jié)束了我國小分子靶向抗癌藥完全依賴進(jìn)口的歷史。
　　在這個創(chuàng)新藥成功的背后到底有哪些不為人知的故事？貝達(dá)藥業(yè)董事長丁列明博士向記者娓娓道來。
　　開門遇阻
　　有業(yè)內(nèi)專家指出，目前國內(nèi)新藥研發(fā)有多種方式：產(chǎn)學(xué)研結(jié)合、與跨國藥企進(jìn)行合作、海歸回國創(chuàng)業(yè)等。這位專家看好第三種：這些從歐美日回來的學(xué)者往往站在研發(fā)領(lǐng)域的前沿，且對國際新藥研發(fā)模式比較熟悉。而?？颂婺嵴怯蛇@樣一群海歸研發(fā)成功的。
　　那還是在2002年7月，當(dāng)時還在美國當(dāng)執(zhí)業(yè)醫(yī)師的丁列明與在耶魯大學(xué)讀博士后的王印祥和醫(yī)用化學(xué)博士張曉東聚集在一起，共同商討由張曉東設(shè)計、多位博士共同參與的抗癌新藥項目推進(jìn)問題。當(dāng)時，他們已經(jīng)在美國Beta pharma實驗室合成了系列化合物，并篩選出一組能特異性地抑制表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶活性的化合物，但距離研發(fā)成功還有漫漫長路。經(jīng)過一番思量，三人決定回國創(chuàng)建公司，以EGFR激酶抑制劑（EGFR-TKI）為項目，研制出有自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代靶向抗癌藥。
　　丁列明的想法很樸素：“我們幾個人在美國的生活都沒有問題，但內(nèi)心一直有個夢想，想回來做一些更有意義的事情。”他告訴記者，在美國，創(chuàng)新藥物的研發(fā)一般都是大型藥企來做，小公司多是階段性開發(fā)，然后將產(chǎn)品賣掉。當(dāng)時美國在該領(lǐng)域已經(jīng)有五六個產(chǎn)品在研，而中國在小分子靶向藥物領(lǐng)域還是一片空白?！斑@個產(chǎn)品，我們想自己做?！?br /> 　　2002年8月，丁列明回國；2003年3月，現(xiàn)任貝達(dá)藥業(yè)總裁王印祥回國。但他們沒有想到，有那么多的波折在等待他們。
　　丁列明回國做的第一件事，就是去申請工商注冊，沒想到申請被拒絕，理由很簡單：按照規(guī)定，注冊藥企必須要有生產(chǎn)基地，而丁列明當(dāng)時只有租用來的幾間辦公室。他只好一趟又一趟跑工商及相關(guān)部門。最后，等丁列明以“特例”方式拿到工商執(zhí)照時，已經(jīng)是2003年1月份，直到現(xiàn)在，當(dāng)時“糾結(jié)”的心情還讓他難以忘懷。
　　等到臨床前研究開始，設(shè)備、資金、技術(shù)、人才等問題也接踵而來。由于實驗室條件差，細(xì)胞培養(yǎng)不成功，小白鼠都沒能養(yǎng)活；在合成放大階段，他們遭遇技術(shù)瓶頸，一鍋投料失敗就意味著損失幾十萬元……但是壓力最大的，還是人們的質(zhì)疑和不解。一直以來，中國醫(yī)藥行業(yè)都是以仿制藥生產(chǎn)為主，普遍缺乏藥物創(chuàng)新的勇氣和經(jīng)驗。這幾個沒有產(chǎn)業(yè)背景的海歸，能做出真正意義上的創(chuàng)新藥物？
　　“我們經(jīng)常被人這樣介紹：這是海外回來的博士，他們要做1.1類新藥?！倍×忻鳠o奈地說，“這話聽起來似乎是在夸我們有勇氣，實際上是在說我們不知天高地厚?！彼业氖?，面對這一切困難，他們堅持了下來。
　　到2005年年底，他們在合成出能對抗肺癌細(xì)胞的化學(xué)原料藥的基礎(chǔ)上，已完成了制劑、藥學(xué)、藥效、毒性評估等20多項臨床前研究。
　　波折再起
　　2006年，埃克替尼開始啟動臨床試驗。為了確保研發(fā)質(zhì)量，貝達(dá)研發(fā)團(tuán)隊找到國內(nèi)做抗腫瘤藥物臨床試驗最權(quán)威的北京協(xié)和醫(yī)院來主持Ⅰ期臨床試驗。但是協(xié)和醫(yī)院由于本身課題應(yīng)接不暇，一般只接國內(nèi)外知名藥企的項目，對于貝達(dá)這樣名不見經(jīng)傳的企業(yè)的項目，一位教授在電話里直接回絕了。
　　“啟動臨床試驗我們費了很大周折。醫(yī)院倫理委員會不太相信我們也能進(jìn)行1.1類新藥的研究。”丁列明說。
　　在2011年8月12日?？颂婺嵝滤幧鲜袝?，王印祥也坦言：“我們常常被拒之門外。面對困難，我們不厭其煩地拜訪專家，介紹我們的項目，在專家辦公室門前等一個上午是常有的事。”憑借著執(zhí)著的精神和扎實的專業(yè)知識，北京協(xié)和醫(yī)院的胡蓓、單淵東及張力三位教授首先接受了貝達(dá)的臨床試驗項目?！耙晃粯I(yè)內(nèi)專家在跟相關(guān)機(jī)構(gòu)通話時，說了這樣一句話：他們不是一群商人，而是一群想干實事的學(xué)者。
　　現(xiàn)貝達(dá)藥業(yè)副總裁譚芬來此時也加入到貝達(dá)的海歸博士團(tuán)隊中。臨床試驗終于在北京協(xié)和醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院同時啟動。Ⅰ期臨床試驗結(jié)果良好，Ⅱ期臨床試驗如期展開。
　?、蚱谂R床試驗的第一個患者是用進(jìn)口藥治療失敗的患者。當(dāng)醫(yī)院打電話與貝達(dá)研發(fā)團(tuán)隊就此溝通時，王印祥他們并不太愿意，因為患者經(jīng)同類靶向藥治療失敗后再次治療的有效可能性不大。但是該患者服用?？颂婺釒滋旌?，病情居然出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，從幾乎不能下床到自己溜達(dá)上街買東西吃。但在后面的試驗中，意外發(fā)生了：有兩個患者在用藥兩三個星期后先后死亡，且X線片顯示患者可能患上了間質(zhì)性肺炎，疑似出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。這無疑是給貝達(dá)的研發(fā)團(tuán)隊以沉重的打擊，醫(yī)院倫理委員會也暫停了該試驗。
　　為了弄清楚患者死亡的真正原因，研發(fā)團(tuán)隊與患者家屬反復(fù)溝通，希望能夠進(jìn)行尸檢、做病理切片。一位患者的家屬同意了。病理結(jié)果證明，患者的間質(zhì)性肺炎樣改變和最終死亡是由于疾病本身的突然快速進(jìn)展所致，與埃克替尼并無直接關(guān)系。所有人都長舒了一口氣，臨床試驗重新開始。
　　這個故事被丁列明形容為“驚心動魄”?！八晕覀冊诤芏鄨龊隙颊f：感謝病人、感謝病人家屬。沒有他們的理解和支持，埃克替尼的研發(fā)不會進(jìn)行下去?！?br /> 　　苦盡甘來
　　2008年年底，當(dāng)?？颂婺峒磳英笃谂R床試驗時，正遇全球經(jīng)濟(jì)危機(jī)爆發(fā)。經(jīng)過Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗的大量投入，企業(yè)資金已經(jīng)耗盡，金融危機(jī)的爆發(fā)使得原本計劃投資的海外風(fēng)險基金突然取消計劃投資——“當(dāng)時我們連銀行利息都付不起?！倍×忻髡f道。
　　與此同時，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥審中心專家提議，希望?？颂婺嵩谧觫笃谂R床試驗時，能夠用進(jìn)口同類產(chǎn)品進(jìn)行陽性對照，以便更好地證明產(chǎn)品療效。用進(jìn)口同類產(chǎn)品做陽性對照，意味著企業(yè)必須購買大量對照產(chǎn)品，僅此一項的花費就高達(dá)2600萬元。
　　丁列明“割肉”賣掉了自己的股票，公司團(tuán)隊也拿出自己的積蓄，甚至辦理抵押貸款。杭州市余杭區(qū)政府雪中送炭，通過創(chuàng)投引導(dǎo)基金支持了1500萬元。經(jīng)過種種努力，埃克替尼Ⅲ期臨床試驗終于在2009年2月正式啟動。
　　中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕教授先后參與和主持了?？颂婺岬呐R床研究。以?？颂婺嵩冖?Ⅱ期臨床試驗中獲得的良好結(jié)果和安全性為基礎(chǔ)，孫燕院士和貝達(dá)研發(fā)團(tuán)隊按照國際大規(guī)模、多中心臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計了一個隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多中心、平行對照的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗。也是全球第一次開展EGFR-TKI類藥物之間大規(guī)模的頭對頭臨床研究。
　?、笃谂R床研究由全國27個中心參與——全部都是我國著名的腫瘤專科醫(yī)院或大型綜合性醫(yī)院腫瘤科。在不到9個月的時間里，研究團(tuán)隊完成了400例患者的隨機(jī)入組，隨后在不到一年半的時間里完成了整個研究?！安还苁菑暮细裼行Р±嚷?、脫落病例數(shù)、還是組織標(biāo)本收集比率等指標(biāo)，均可與國際大規(guī)模臨床研究相媲美?！睂O燕院士對該研究做出如此評價。
　　試驗結(jié)果顯示，埃克替尼的無進(jìn)展生存期（PFS）為4.6個月，對照藥物是3.4個月；在總生存方面也與對照藥物相當(dāng)；在具有EGFR基因突變的患者中，中位生存時間超過兩年；特別是在安全性方面，?？颂婺崦黠@優(yōu)于對照藥物。?？颂婺嵋渤蔀槲ㄒ粨碛兄袊怂幋鷦恿W(xué)數(shù)據(jù)的EGFR-TKI。
　　孫燕院士表示，評價藥物有四個標(biāo)準(zhǔn)：藥效、不良反應(yīng)、方便性和經(jīng)濟(jì)性。從這幾點來看，?？颂婺嵩谒幮А⒎奖阈苑矫媾c對照藥物相當(dāng)；在安全性和經(jīng)濟(jì)性上，?？颂婺釀t優(yōu)于對照藥物。
　　艱苦奮斗、堅持不懈，終于讓藥物創(chuàng)新和回國創(chuàng)業(yè)的夢想結(jié)出豐碩果實。
　　2011年6月7日，?？颂婺岖@得國家食品藥品監(jiān)管局頒發(fā)的新藥證書，成為我國首個具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥。同年8月，該藥上市銷售，商品名為“凱美納”（Conmana）。Con——肺部，Manna——圣經(jīng)中的意思是上帝賜予的食物。王印祥說，該藥寓意是治療人類肺部疾患的天賜良藥。僅10個月時間，埃克替尼市場銷售超過2億元。
　　同時，貝達(dá)藥業(yè)也得到了資本市場的追捧。2010年4月，貝達(dá)在完成Ⅲ期臨床后增資擴(kuò)股，禮來成為其戰(zhàn)略投資伙伴；如今，貝達(dá)藥業(yè)也受到國內(nèi)資本的青睞，正積極推動上市。  
　　在丁列明看來，?？颂婺岬某晒Α笆菚r代給予的機(jī)遇，讓一群平凡的人成就了一件不平凡的事，完成了第一次創(chuàng)業(yè)”。但是未來的路還很漫長，他和他的團(tuán)隊要開始第二次創(chuàng)業(yè)，將貝達(dá)藥業(yè)打造成為中國創(chuàng)新藥的領(lǐng)跑者，并走向世界。

（責(zé)任編輯：秋彤）