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趙婀娜 章 正

　　記者從清華大學(xué)獲悉：世界著名的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公教授，所帶領(lǐng)的研究組在世界科學(xué)界，首次揭示了與阿爾茨海默癥（俗稱老年癡呆癥）發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物精細(xì)的三維結(jié)構(gòu)。
　　該項成果為理解γ分泌酶復(fù)合物的工作機(jī)制以及阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理提供了重要的線索，填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的空白。6月29日，該成果在英國《自然》雜志在線發(fā)表。
　　成果：得到分辨率最高的致病蛋白三維結(jié)構(gòu)
　　阿爾茨海默癥是一類神經(jīng)退行性疾病。臨床上表現(xiàn)為腦組織切片中出現(xiàn)淀粉樣斑塊，神經(jīng)元逐漸死亡，認(rèn)知和記憶能力受損，大腦功能逐漸喪失，病人喪失獨(dú)立的生活能力，最后腦功能嚴(yán)重受損直至死亡。
　　“我國目前大約有500萬阿爾茨海默癥患者，占世界發(fā)病總數(shù)的1/4。阿爾茨海默癥的主要發(fā)病人群為老年人，越是老齡化的國家，發(fā)病率就越高?！笔┮还淌谡f。
　　此前研究表明，阿爾茨海默癥的發(fā)生和大腦里淀粉樣斑塊的形成密切相關(guān)。出現(xiàn)的原因就在于蛋白酶復(fù)合物γ分泌酶復(fù)合物異常切割“淀粉樣前體蛋白”APP而產(chǎn)生的過量Aβ42肽段所致。
　　“打個比方，γ分泌酶復(fù)合物可以理解成垃圾粉碎機(jī)，而其中的‘早老素’，已經(jīng)鑒定出150多個與阿爾茨海默癥相關(guān)的氨基酸突變?！笔┮还淌诮忉尩溃耙虼耍馕靓梅置诿笍?fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上理解其正常工作以及致病原理，將對藥物的研發(fā)起到重要的指導(dǎo)作用?！?br /> 　　獲得γ分泌酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，這是目前世界生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究課題之一，世界上多達(dá)幾十個實驗室都在進(jìn)行科研攻關(guān)，但十幾年來都未有大的突破。2008年之后，施一公教授在清華大學(xué)建立實驗室，立即針對這一難題啟動攻堅。
　　“以前γ分泌酶復(fù)合物電鏡結(jié)構(gòu)的最高分辨率僅為12埃，就好比是通過100米的距離來看一個饅頭，當(dāng)然是模糊的；現(xiàn)在我們把分辨率提高了，如同5米的距離看同一個饅頭，毫無疑問，就能看得更加清楚。”施一公教授風(fēng)趣地說。
　　最終，他所帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊，通過分析最終獲得了分辨率高達(dá)4.5埃的γ分泌酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。
　　展望：離臨床應(yīng)用路還長
　　根據(jù)γ分泌酶復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，世界科學(xué)及對阿爾茨海默癥的研究將向前跨出一大步，對于世界范圍內(nèi)該領(lǐng)域的科學(xué)家也具有借鑒作用。施一公教授研究組也將繼續(xù)在該領(lǐng)域進(jìn)行深入研究，進(jìn)一步提高γ分泌酶復(fù)合物的分辨率，捕捉其完整的工作過程。
　　施一公教授擔(dān)憂地表示，在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域經(jīng)常會看到，有的研究者有了突破之后，就急于將成果開發(fā)應(yīng)用，其實這樣的做法并不嚴(yán)謹(jǐn)。
　　他指出：“基礎(chǔ)研究非常重要，如果研究還沒有成熟的時候，就將該種技術(shù)描繪成馬上會對社會、經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生巨大影響，這是不切實際的，更是對基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的拔苗助長。這樣的現(xiàn)象是科學(xué)研究領(lǐng)域中的通病，也不符合科學(xué)研究的規(guī)律?！?br /> 　　“將來我們拿到了更高分辨率γ分泌酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，就可以非常精細(xì)地解釋，任何一個引起老年癡呆癥突變的氨基酸突變是如何導(dǎo)致γ分泌酶復(fù)合物異常切割產(chǎn)生Aβ42肽段，這樣，我們就可以根據(jù)結(jié)構(gòu)來設(shè)計藥物分子，這是一種愿景，但目前離臨床應(yīng)用還有很大的距離”。施一公教授謹(jǐn)慎地預(yù)計。
　　施一公教授透露，該研究團(tuán)隊正在開展下一階段研究，研究的目標(biāo)就是將γ分泌酶復(fù)合物的分辨率提高到3埃，甚至更高。
　　“相當(dāng)于在10厘米的距離，看一個饅頭，就會得到高清的畫面，那時就能把酶的工作機(jī)理了解清楚，也許就可以設(shè)計出藥物了?！彼e例解釋道。

（責(zé)任編輯：秋彤）