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本報(bào)記者 李陽(yáng)和

　　分子靶向藥物是近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，隨著一些“重磅炸彈”的問(wèn)世，類似的藥物也相繼出現(xiàn)。但是這些藥與化學(xué)藥領(lǐng)域的仿制藥是一個(gè)概念嗎？能采取同樣的管理方式嗎？在日前舉行的羅氏乳腺癌高峰論壇上，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院乳腺外科主任金鋒教授表示，生物類似藥不能等同于仿制藥，生物藥的特性決定了他們必然會(huì)存在差異。
　　生物類似藥與原研藥有關(guān)鍵差異
　　金峰介紹，生物藥物是通過(guò)生物技術(shù)（重組DNA技術(shù)）或使用生物體（即生物合成）制得的藥物。目前生物制品從藥品研發(fā)注冊(cè)角度可分為原研藥、生物類似藥和非可比生物藥（NCB）。
　　其中，原研藥屬于創(chuàng)新藥物，是由國(guó)家藥品監(jiān)管部門通過(guò)完整注冊(cè)流程審核批準(zhǔn)的用于治療特定疾病的藥品，批準(zhǔn)的適應(yīng)證都基于完整廣泛的質(zhì)量、療效和安全性數(shù)據(jù)。生物類似藥是指經(jīng)過(guò)與原研藥在質(zhì)量、療效、安全性方面的頭對(duì)頭研究，證實(shí)兩者在非活性成分上有輕微差異，但其質(zhì)量、安全和療效與已獲批的原研藥相似，并已通過(guò)了FDA、EMA或當(dāng)?shù)厣镱愃扑幏ㄒ?guī)或指南的認(rèn)定的生物制品。而非可比生物藥是基于簡(jiǎn)化材料和按原研生物制品“仿制品”批準(zhǔn)的生物制品，非可比生物藥不是生物類似藥，因?yàn)槠渑鷾?zhǔn)不是基于與已批準(zhǔn)的原研藥的比較試驗(yàn)，因此從科學(xué)角度看，不能視為與原研生物制品具有相同的性質(zhì)，或者說(shuō)在質(zhì)量、安全性和有效性方面與原研藥具有相似性。
　　在金峰看來(lái)，生物制品如此分類的意義在于，原研藥與生物類似藥或非可比生物藥存在關(guān)鍵差異，會(huì)導(dǎo)致免疫源性的不同?！斑@是生物制品中需要高度關(guān)注的問(wèn)題?！彼忉屨f(shuō)，所有生物制品都存在免疫原性，這是人體在使用生物制品后產(chǎn)生的抗體反應(yīng)。如果非可比生物藥沒有與原研藥進(jìn)行充分設(shè)計(jì)的、頭對(duì)頭的質(zhì)量、臨床前和臨床比較研究，則意味著其安全性和有效性沒有被證明與原研藥相似。免疫原性差異可能會(huì)造成藥代動(dòng)力學(xué)改變，增強(qiáng)或降低生物活性；還可能產(chǎn)生中和抗體，導(dǎo)致藥物喪失生物活性，或抑制所有同類產(chǎn)品的療效；甚至發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，產(chǎn)生全身免疫反應(yīng)，如過(guò)敏反應(yīng)、血清疾病或?qū)е聡?yán)重的并發(fā)癥。
　　復(fù)雜性決定了難有仿制品
　　“在過(guò)去二三十年里，中國(guó)出現(xiàn)大量仿制藥，效果也還可以。但是就生物制品而言，由于其復(fù)雜性，決定了生物制品難以有一模一樣的仿制品?！苯鸱逭f(shuō)。
　　他分析生物制品難以復(fù)制的原因在于：
　　首先，生物制品復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)無(wú)法被精確仿制。生物制品屬于蛋白質(zhì)，具有獨(dú)特的多維結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的功能和特性與其特定的空間構(gòu)象密切相關(guān)，構(gòu)象發(fā)生變化，其功能活性也隨之改變。
　　其次，底物的特殊性也是生物制品難以被仿制的一大原因。所謂底物，即為參與生化反應(yīng)的物質(zhì)，可為化學(xué)元素、分子或化合物，經(jīng)酶作用可形成產(chǎn)物。生物制品的底物是根據(jù)活的有機(jī)體，如動(dòng)物細(xì)胞、酵母菌、植物細(xì)胞、細(xì)菌、病毒等培養(yǎng)生產(chǎn)而獲得，無(wú)法從市場(chǎng)購(gòu)買獲得。
　　此外，生物制品的生產(chǎn)過(guò)程極其復(fù)雜，需要對(duì)原材料、環(huán)境、設(shè)備等各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)嚴(yán)格把控。生物制品的生產(chǎn)，首先是培養(yǎng)寄主細(xì)胞，通過(guò)反復(fù)精細(xì)的細(xì)胞篩選，建立獨(dú)一無(wú)二的原始細(xì)胞庫(kù)，之后通過(guò)復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄和修飾生產(chǎn)合適的蛋白質(zhì)，再經(jīng)多次純化和分析，最終才能獲得配方成型的藥物。每個(gè)生產(chǎn)步驟細(xì)微的變化都會(huì)顯著改變蛋白質(zhì)混合物的組成，從而改變最終藥物的性質(zhì)，并對(duì)安全性、療效以及免疫原性產(chǎn)生臨床影響。
　　“生物制品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，工藝即產(chǎn)品！”金峰教授強(qiáng)調(diào)說(shuō)。也是基于這種認(rèn)識(shí)，他認(rèn)為，生物制品中的生物類似藥與原研藥相比，其實(shí)就是一個(gè)新產(chǎn)品，不但療效和安全性上有差異，而且適應(yīng)證也不完全一樣。而非可比生物藥與原研藥，就更沒有可比性。
　　生物類似藥應(yīng)視為新藥管理
　　目前，全球各大藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)都明確規(guī)定了新上市生物制品的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，以能確保這些生物制品的質(zhì)量、有效性和安全性。金峰介紹，針對(duì)生物制品的管理，F(xiàn)DA、EMA和WHO規(guī)定：由于新上市生物制品在臨床試驗(yàn)階段或上市前免疫原性的數(shù)據(jù)有限，因而必須在上市后進(jìn)一步跟蹤、檢測(cè)其免疫原性，以規(guī)避可能存在的巨大潛在風(fēng)險(xiǎn)；生物制品應(yīng)用時(shí)應(yīng)使用商品名；生物制品臨床不可外推適應(yīng)證；生物類似藥與原研藥不得替換使用，否則視為治療方案的改變。
　　由此可見，國(guó)外對(duì)生物類似藥有著嚴(yán)格的監(jiān)管準(zhǔn)則，即視為新藥，與原研藥嚴(yán)格區(qū)分。我國(guó)尚無(wú)生物類似藥的監(jiān)管準(zhǔn)則出臺(tái)，所以參考國(guó)外相關(guān)法規(guī)或指南。而非可比生物藥，在美國(guó)、 加拿大、歐洲或日本等監(jiān)管嚴(yán)格的國(guó)家和地區(qū)沒有相對(duì)應(yīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品。
　　“對(duì)市場(chǎng)上的生物制品，我們應(yīng)按照指南加以區(qū)分，避免混淆?！苯鸱迮e例說(shuō)，目前，我國(guó)乳腺癌治療領(lǐng)域的生物制品只有赫賽汀，尚未出現(xiàn)赫賽汀的生物類似藥，一些與其類似藥物沒有經(jīng)過(guò)頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，而只能歸類為非可比生物藥。
　　赫賽汀作為生物制品中的代表性藥物，是全球第一個(gè)也是目前僅有的一個(gè)覆蓋早期、晚期全面適應(yīng)證的抗HER2陽(yáng)性乳腺癌治療藥物。2013版《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》明確指出：赫賽汀輔助治療HER2陽(yáng)性EBC，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡，推薦的用藥周期為1年；HER2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，優(yōu)選治療應(yīng)該是含赫賽汀為基礎(chǔ)的治療。
　　“HER2陽(yáng)性乳腺癌患者大概占乳腺癌患者的20%左右。赫賽汀對(duì)于控制HER2靶點(diǎn)非常有效，能使乳腺癌患者的死亡率減少一半左右，而且對(duì)患者的近期生存和晚期生存效果都不錯(cuò)?！苯鸱褰淌诒硎荆坝捎诤召愅’熜Т_切，且安全、低毒，早用比晚用好，晚用比不用好，即使轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)之后，也可以繼續(xù)使用?！?br /> 　　據(jù)悉，赫賽汀自1985年研發(fā)成功以來(lái)，在20余年的時(shí)間里已在全球超過(guò)150個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)應(yīng)用，全球超過(guò)150萬(wàn)HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者從赫賽汀治療中獲益，在中國(guó)，也有3萬(wàn)多HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者從赫賽汀治療中獲益。

（責(zé)任編輯：秋彤）