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□ 張石革
　　按人體生物鐘和時辰藥理學服藥
　　調(diào)節(jié)血脂藥  體內(nèi)脂肪約66％在體內(nèi)合成，僅33％源于食物。雖幾乎所有器官均可合成膽固醇(CH)，但70％～80％的CH由肝臟合成和小腸吸收，因此，肝臟合成CH是形成高脂血癥的主要原因。肝臟合成CH主要在夜間進行,合成高峰在凌晨0～3時。主要緣于:CH合成限速酶(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶)系統(tǒng)在夜間合成增加；雄、雌激素于夜間分泌增加，促進三酰甘油酯升高，使肝臟分泌低密度脂蛋白速度加快；a-唾液淀粉酶活性最高。因此，服用膽固醇合成酶抑制劑和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)在晚餐或睡前服用療效更好。一是可使血漿藥物峰濃度與達峰時間(2～3小時)與脂肪合成的峰時同步；二是藥物效應體現(xiàn)出相應的晝夜節(jié)律，服用效果好。此外，藥品不良反應較小。但如與貝丁酸類(主要是吉非貝齊、非諾貝特)聯(lián)合治療混合型高脂血癥，為避免肝酶CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19的競爭性相互作用產(chǎn)生肝酶代謝、橫紋肌溶解癥和肌痛等不良反應，貝丁酸類藥宜于早晨服用，他汀類藥宜于晚間服用，兩類藥相互間隔2～3個血漿半竭期。
　　平喘藥  哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能下降，呈晝夜節(jié)律性變化。且黎明前腎上腺素和環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度、腎皮質(zhì)激素濃度低下，是哮喘的好發(fā)時間，故多數(shù)平喘藥以臨睡前服用為佳。睡時，體內(nèi)皮質(zhì)激素水平最低，哮喘也多發(fā)生在此時，故夜間睡前應用糖皮質(zhì)激素、茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。
　　抑酸藥與抗消化性潰瘍藥  人體對胃酸分泌的調(diào)節(jié)是通過神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)來完成的，胃壁細胞有3個與酸分泌相關的受體—組胺H2、胃泌素、膽堿能受體，經(jīng)過一系列過程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁細胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁細胞，刺激壁細胞后可分泌大量的胃酸，刺激膽堿受體和組胺H2受體也會分泌大量的胃酸。胃酸分泌有兩個高峰，一是在餐后，二是在凌晨2時左右，經(jīng)動態(tài)測定胃酸分泌在上午5～11時最少，下午2時到次日凌晨2時最高。復方氫氧化鋁等抗酸藥應于餐后1小時服用，利于中和胃酸。晚上臨睡前加服1次，效果更好。抑酸藥(質(zhì)子泵抑制劑、H2受體阻斷劑)宜于每日下午、睡前服用。
　　糖皮質(zhì)激素  潑尼松、去炎松或地塞米松早晨一次頓服，對血漿、尿中17-或17，21-羥類固醇的量影響不大，但如將每日同樣劑量分3～4次服，則使皮質(zhì)激素的排泄量降低1/2。故可的松、氫化可的松、潑尼松等，以早晨8時給藥療效最佳，僅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可，這樣可使藥效增強，作用時間延長，藥物易與血漿蛋白結(jié)合運送到全身各部位。另晨服可減少藥物對內(nèi)源性激素分泌的反饋性抑制。因此時藥物對腦垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素的負反饋作用最小。一旦停藥，內(nèi)源性激素仍可正常分泌。但對肝功能不全者，不宜服用地塞米松或潑尼松，此兩種藥均為前藥，需在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松、潑尼松龍才發(fā)揮作用，肝功能不全者(AST及ALT升高、白蛋白=20g/L)應用，會增加肝臟負擔。
　　抗腫瘤藥  不同類型腫瘤對化療藥具有特定的時間敏感性，即在一日中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞要比其他時刻更多。另外正常人體組織對化療藥毒性的耐受程度也存在著時間差異性。因此，掌握和利用腫瘤與機體對藥物反應的時間規(guī)律，可獲得最優(yōu)化的治療方案，使抗腫瘤藥發(fā)揮最大治療作用，又使其對正常組織的損傷程度減至最小。腫瘤細胞在上午生長繁衍速度最快，而正常細胞則在凌晨4點繁衍最快。這一發(fā)現(xiàn)為最佳抗腫瘤藥應用時間提供依據(jù)，一般以上午10時左右服藥為宜，能更有效地控制腫瘤細胞的生長。
　　時間依賴型抗生素  依據(jù)藥動學指標(PK)/藥效學指標(PD),臨床將幾百種抗生素分為濃度依賴、時間依賴、依賴型且作用持續(xù)較長的3類。其中時間依賴型抗生素具有下列特點：血漿半衰期短(4小時內(nèi))；抗菌活性與每日接觸細菌時間密切相關，時間越長活性越大；與血漿峰濃度關系較小，僅高于最小抑菌濃度(MIC)的40%；殺菌率在低倍MIC時(4～5個)已趨飽和，在此濃度上殺菌活性(強度、速度)并非增加；幾無抗生素后效應(PAE)和首劑接觸作用(FEE)；對繁殖期細菌作用明顯，對靜止期細菌影響小。此外，在高滲環(huán)境中，細菌胞壁損傷但仍繼續(xù)生存，無致病力，停藥后可迅速修補與合成胞壁，恢復致病力。包括青霉素類、短效頭孢菌素(頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶等)、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素除外)、萬古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。時間依賴型抗生素的給藥原則為：血漿峰濃度不宜過高，當血漿濃度低于MIC時，細菌很快生長，達到MIC時增加濃度并非增加療效；延長高于MIC的持續(xù)時間，高于MIC40%時的療效最佳，需維持一定時間的血漿濃度，才可保證療效；一日多次(2～4次)，以保持持續(xù)接觸和殺滅細菌時間，或制成緩釋制劑。（下）

（責任編輯：秋丹）